晚期结直肠癌患者应用高频热疗辅助TOMOX方案治疗前后血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平的变化及临床意义

薛志有，张 毅，倪志海

大连大学附属新华医院肛肠科，辽宁大连 116622

对于晚期结直肠癌，化疗是常用的方案，但单纯化疗会导致患者免疫系统损伤，部分患者在化疗过程中易出现耐药性，导致化疗效果差[1]。高频热疗是一种通过高频电磁场产生热能作用于病灶组织的治疗方法。肿瘤组织内血管生长异常，散热能力差，持续高温会对其产生不可逆的破坏作用，故高频热疗能起到辅助治疗作用[2-3]。研究发现，可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)在肿瘤细胞转移、侵袭过程中起着重要作用，在结直肠癌患者血清中表达上升，可能与结直肠癌患者肿瘤转移、发展等过程有关[4]。凋亡调控基因-1(BAG-1)蛋白是BAG-1表达产物，亦可能与肿瘤发生、发展有一定关联[5]。本文拟分析晚期结直肠癌患者应用高频热疗辅助TOMOX方案治疗前后血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平变化情况，探讨血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平在结直肠癌患者中的意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年5月至2017年5月于本院就诊的85例晚期结直肠癌患者，患者入组后均行TOMOX方案联合高频热疗，患者中男43例，女42例；平均年龄(60.53±2.2)岁；吸烟率为73.25%，饮酒率为75.21%；均为TNM分期Ⅲ～Ⅳ期患者；73例患者出现淋巴结转移，12例患者无淋巴结转移。纳入标准：(1)符合美国国家综合癌症网络(NCCN)2017年颁布的第5版结直肠癌的诊断标准[6]；(2)患者均知情同意，并签署知情同意书。排除标准：(1)肝肾功能不全患者；(2)血液系统疾病、甲状腺功能疾病、慢性呼吸系统疾病患者；(3)肾上腺皮质疾病患者；(4)不能耐受试验药物者。

1.2方法

1.2.1治疗方法 患者入组后均行TOMOX方案联合高频热疗，具体方法如下：静脉滴注雷替曲塞，3 mg/m2，第1天给药，1次/3周，同时静脉滴注奥沙利铂，130 mg/m2，第1天给药，1次/3周，连续治疗6周。高频热疗系统采用HG-2000型体外高频热疗机(珠海市佳和医疗设备公司生产)，采用1 300～1 400 W的治疗功率，13.56 MHz的治疗频率，设置温度42.5 ℃，将高频热疗系统的电极板置于距离靶病灶5～7 cm的皮肤处，预加热10 min后进行45 min治疗，1次/2天，每个化疗周期内共进行4～6次高频热疗。

1.2.2血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平检测 抽取患者静脉血10 mL，静置后离心取上清液，采用美国Medfenix公司生产的试剂盒，使用双抗体夹心法测定血清sICAM-1水平，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清BAG-1蛋白水平。检测试剂盒购于美国R&D公司，具体操作按说明书进行。

1.3观察指标 (1)比较患者治疗前后血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平。(2)比较患者治疗前血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平与临床病理特征的关系：根据患者肿瘤大小(本文采用直径进行描述)、TNM分期、浸润程度、淋巴结转移情况等将患者进行分组，比较各组患者治疗前血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平。(3)记录患者治疗后无进展生存期及总生存期时长：对患者进行为期3年的随访，记录患者自化疗开始至疾病进展的无进展生存期，自化疗开始至死亡的总生存期，绘制生存曲线。(4)随访6个月后，比较未复发患者(未复发组)与复发患者(复发组)血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平。(5)分析影响结直肠癌患者预后的危险因素。

2 结 果

2.1患者治疗前后血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平比较 治疗后患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 患者治疗前后血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平比较

2.2患者治疗前血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平与临床病理特征的关系 血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平与结直肠癌患者肿瘤大小、TNM分期、分化程度、浸润程度、淋巴结转移有关(P<0.05)。见表2。

表2 患者治疗前血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平与临床病理特征的关系

2.3长期疗效 患者治疗后中位无进展生存期为8.3个月，中位总生存期为14.6个月。

2.4随访期间复发组与未复发组患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平比较 随访6个月时，85例患者中共有复发39例，其中10例死亡，未复发患者46例，复发组患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平较未复发组患者明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 复发组与未复发组患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平比较

2.5影响结直肠癌患者预后的多因素COX回归分析 肿瘤浸润深度、淋巴结转移程度、血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平是影响结直肠癌患者预后的危险因素。见表4。

表4 影响结直肠癌预后的多因素COX回归分析

3 讨 论

高频热疗已被应用于各种晚期癌症患者的辅助治疗。本文探讨了高频热疗辅助TOMOX方案的治疗效果，研究发现，联合治疗后患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平较治疗前明显下降。这证实了高频热疗联合TOMOX方案能够增强治疗效果。高频热疗能够针对性地作用于肿瘤组织，使病灶部位温度上升，可直接破坏肿瘤细胞生长相关酶，抑制肿瘤细胞生长，而对人体正常组织的损伤小。另外，局部温度升高具有扩张血管作用，可提高该处药物浓度，同时对缓解癌性疼痛也有一定积极作用。故高频热疗的效果较好。

结直肠癌发生过程中，多种细胞因子被认为与肿瘤细胞增殖、迁移等过程相关，其血清水平或能直接反映疾病进展情况。血清sICAM-1广泛存在于多种细胞的细胞表面蛋白上，其在细胞间识别、黏附及相互运动过程中发挥关键作用，在肿瘤细胞中其能促进肿瘤细胞与其他异源细胞间相互黏附，参与肿瘤转移过程[7-8]。程建平等[9]研究证实，胃癌患者血清sICAM-1水平明显上调，且晚期胃癌患者血清sICAM-1水平较早期胃癌患者明显上升，且血清sICAM-1水平与患者Dukes分级也具有一定相关性，可认为血清sICAM-1水平与胃癌进展程度一致。BAG-1蛋白是由BAG-1转录翻译产生的蛋白质，是一种凋亡相关蛋白，可直接作用于胞内细胞器，抑制肿瘤细胞凋亡过程。既往研究证明，BAG-1蛋白可作为胃癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的生物标志物，其水平与肿瘤分期及肿瘤细胞活性均有关联[10]。

本研究发现，血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平与患者肿瘤大小、TNM分期、浸润程度、淋巴结转移等有关，随访结果也显示，血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平与复发存在关联。sICAM-1作为分泌性细胞表面蛋白，其介导正常细胞的黏附功能，在恶性肿瘤中sICAM-1高表达或能够激活肿瘤细胞转移的相关病理进程，使肿瘤细胞脱离原发肿瘤组织，进入血液循环或淋巴循环，导致远处转移发生，故其与肿瘤分期、浸润程度、淋巴结转移相关。而BAG-1蛋白作为凋亡基因BAG-1转录的蛋白产物，在多种肿瘤细胞内均呈强阳性表达，可认为该蛋白能够抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞无限制生长，故其水平与肿瘤分期等相关因素存在密切联系。另外，值得注意的是，不同分化程度肿瘤中这两种细胞因子水平存在差异，这是因为不同分化程度的肿瘤生长速度、转移能力亦有差别，高、中分化肿瘤细胞通常表现为生长速度慢，远处转移能力低，而低分化肿瘤细胞代谢活跃，易远处转移或深层浸润，故其血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平较高。

综上所述，高频热疗辅助TOMOX方案治疗结直肠癌患者，可有效降低其血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平，且血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平对该病的诊断、预后情况预测有一定价值。需要注意的是，本研究为单中心研究，研究病例数有限，故血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平与结直肠癌的相关性可能存在一定偏倚，需大样本多中心数据进一步分析，方能得到确切结论。