福州地区妊娠女性甲状腺功能指标参考区间的建立*

秦雪君,叶敏华,陆享莺,毛起官,林 青

福建中医药大学附属人民医院检验科,福建福州 350001

由于妊娠期母体受到激素水平变化、血液生理性稀释等的影响，导致其各项指标与健康人有所差异[1]。受妊娠期体内其他激素的影响，不同孕周甲状腺激素水平也会有所变化[2]。因此，非妊娠期人群甲状腺功能指标的参考区间不适用于妊娠期女性，必须建立妊娠期女性特异性的甲状腺功能指标参考区间，以防止漏诊、误诊妊娠期甲状腺疾病。目前妊娠期甲状腺功能的初筛指标包括血清游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)这3项，其参考区间主要来源有两类：一类是美国甲状腺协会(ATA)发布的《妊娠和产后甲状腺疾病的诊治指南》中推荐的参考区间[3]；另一类是2012年中华医学会内分泌学会与中华医学会围产医学分会联合颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病的诊治指南》[4]。两者均明确提出：建议根据检测方法、试剂来源、测定人群及当地碘营养状态，建立符合本地区本实验室的妊娠期女性甲状腺功能指标的参考区间。本研究采用雅培检测系统，建立了福州地区不同孕期女性的甲状腺功能指标(FT4、TSH)的参考区间，以期为本院产科诊断及治疗妊娠期甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症提供可靠的实验室依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年5月至2020年3月在本院妇产科建档、产检的妊娠期女性120例(研究组)，年龄19～39岁，平均(28.48±3.70)岁。参考美国国家临床化学学会(NACB)推荐的方法制订纳入标准：(1)无感染性疾病，心肺功能、血压和血生化检查结果均正常；(2)无内分泌系统疾病及严重的心、肺、肝、肾、胃、肠疾病；(3)无甲状腺功能紊乱的个人史或家族史；(4)无可见或可触及的甲状腺囊肿；(5)TPOAb阴性(0～5.61 IU/mL)。排除标准：(1)服用影响甲状腺功能的药物(雌激素除外)；(2)有妊娠呕吐、滋养细胞病、先兆子痫；(3)既往有重度慢性疾病病史、高血压、肝病、过敏性疾病、恶性肿瘤、感染、肥胖症(体质量指数>40 kg/m2)。按照ATA推荐的分组法，将研究组的120例妊娠女性(同一位女性)在不同的孕期进行随访，分为孕早期(1～12周)组120例，孕中期(>12～27周)组120例，孕晚期(>27～40周)组120例。选择育龄期健康非妊娠女性120例纳入健康对照组，年龄18～39岁，平均(29.71±4.52)岁。研究组与健康对照组年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2仪器与试剂 主要仪器为雅培公司Abbott ISR2000全自动化学发光分析仪。定标品及检测试剂(FT4、TSH)均为雅培原装产品；质控品为BIO-RAD公司生产；所有试剂均在有效期内并严格按照说明书进行保存及操作。

1.3方法

1.3.1质控 所有工作人员均熟悉掌握Abbott ISR2000全自动化学发光分析仪操作规程、定标及质控方法，每日严格按照标准操作程序(SOP)文件完成室内质控，并完成每年的室间质评。

1.3.2标本处理 清晨空腹采集研究对象静脉血3～5 mL，按操作要求3 000 r/min离心10 min，分离血清后上机检测。

2 结 果

2.1福州地区不同孕期妊娠女性及健康非妊娠女性血清FT4、TSH参考区间 本研究纳入的孕早期女性集中在3～8周，孕中期女性集中在14～24周，孕晚期女性集中在32～38周。妊娠各期及健康非妊娠女性的FT4、TSH参考区间见表1。

表1 福州地区不同孕期妊娠女性及健康非妊娠女性血清FT4、TSH参考区间(P2.5～P97.5)

2.2各组血清FT4、TSH水平比较 孕早期组与孕中期组、孕晚期组的FT4、TSH水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，但孕中期组、孕晚期组的FT4、TSH水平差异无统计学意义(P>0.05)。孕早期组、孕中期组、孕晚期组FT4水平与健康对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，孕早期组与健康对照组TSH水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，孕中期组、孕晚期组TSH水平与健康对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同孕期组及健康对照组FT4、TSH水平比较

3 讨 论

研究表明，不同种族[5-7]、地区[8-10]人群由于地理环境、饮食习惯，以及碘摄入量的差异，加上不同实验室所采用的检测试剂、检测方法、检验仪器不同[11]，致使FT4、TSH参考区间存在差异。为防止漏诊、误诊，建立本地区妊娠女性特异性的甲状腺功能指标参考区间并研究其变化规律很重要。随着二孩政策的放开，各大医院产检人数剧增，高龄产妇也有所增加，因此甲状腺疾病初筛也越来越重要。

本研究应用NACB指南推荐的方法，采用Abbott全自动化学发光免疫分析仪及试剂盒，建立了本院孕早、中、晚期特异性的甲状腺功能指标参考区间。本研究中孕早期女性TSH参考区间下限为0.074 mIU/L，远低于健康非妊娠女性的下限，对于此部分低TSH水平的妊娠女性，若应用非妊娠健康成人的参考区间来评定则会导致误诊。发生以上变化的原因是由于妊娠后，人体下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节功能和甲状腺功能发生了一些变化，具有促甲状腺作用的人绒毛膜促性腺激素(hCG)在妊娠后分泌增加，增多的甲状腺素抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%～30%[12]。因此，孕早期TSH参考值下限可较非妊娠女性降低0.4 mIU/L左右，在妊娠10～12周降至最低水平[13]。而hCG水平在孕早期达到峰值，并在孕中期、孕晚期逐渐回落，而TSH水平会随hCG水平的降低而逐渐升高。本研究的TSH的中位数在孕早期最低(1.140 mIU/L)，孕中期(1.460 mIU/L)、孕晚期(1.440 mIU/L)升高，并且孕早期女性与健康非妊娠女性比较，差异有统计学意义(P<0.05)。有研究表明，妊娠女性FT4水平较非妊娠女性增高10%～15%[13]，随着妊娠周数增加，FT4水平有所下降。本研究结果显示，孕早期FT4水平最高，随着妊娠进展，FT4水平逐渐降低，孕晚期降至最低水平。并且孕早期与孕中期、孕晚期的FT4水平差异有统计学意义(P<0.05)。本研究的妊娠女性TSH、FT4变化趋势基本符合文献[13]所报道的妊娠期女性甲状腺功能指标水平变化规律，也再次证实了其他研究者所报道的妊娠期女性甲状腺功能指标水平与非妊娠女性不同，各孕期水平也存在差异[8,10-11]。因此，必须应用妊娠期特异性甲状腺功能指标参考区间来评定甲状腺状态。

近年来，国内多地区均建立了妊娠期甲状腺激素参考区间，根据范建霞等[14]课题组提供的数据，孕早期TSH的上限为5.17 mIU/L(多个检测系统的结果),明显高于2011年ATA指南上限(2.50 mIU/L)。而本研究得出的3个孕期血清TSH上限分别是2.54、3.14、3.02 mIU/L，均低于该课题组提供的雅培检测系统针对中国妊娠女性3个时期血清TSH上限值(3.60、3.80、5.05 mIU/L)。本研究中孕早、中、晚期女性FT4的参考区间上限(15.67、12.23、11.93 pmol/L)也明显低于该课题组中雅培检测系统提供的FT4参考区间上限(18.84、17.15、15.71 pmol/L)。这说明即使采用相同检测系统，由于地区差异、人群来源不同，也会导致参考区间不一致，不能完全照搬现有的参考区间。本研究的参考区间与DPC化学发光检测系统、罗氏电化学发光检测系统、Bayer化学发光检测系统建立的参考区间也有较大差异[15]。这说明不同检测系统间的相同项目参考区间并不能通用。因此，设立针对本地区本实验室妊娠期女性甲状腺功能指标的参考区间对于诊断甲状腺疾病和监测女性甲状腺功能有重要的临床意义。

本研究局限性：(1)未能同步检测入组人群的尿碘水平，无法评估妊娠女性碘摄入量与甲状腺功能的关系；(2)入组妊娠女性较少，仅120例，后期如能将福建各地区相同检测系统的妊娠女性甲状腺功能指标水平纳入研究，数据将更翔实。