EECP联合高压氧对不稳定型心绞痛患者血清TSP-1、Cat S和IL-1β水平的影响

李高楼,朱光霞

1.上海市闵行区中西医结合医院心血管内科，上海 200241；2.上海交通大学附属仁济南院日间病房，上海 201112

不稳定型心绞痛是心内科的常见病和多发病，如果治疗不及时可能导致病情进一步恶化，甚至危及患者生命[1]。动脉粥样硬化是引起不稳定型心绞痛的重要原因，参与了疾病的演变过程[2]。现有研究认为，内皮损伤、细胞外基质破坏、血小板活化和炎症细胞浸润是引起心绞痛的高危因素[3]。组织蛋白酶S(Cat S)是一种细胞外蛋白酶，与心血管疾病具有密切关系[4]。血小板反应蛋白-1(TSP-1)是一种细胞外基质糖蛋白，可导致血管内皮的损伤，促进心血管疾病的发生、发展[5]。白细胞介素(IL)-1β是炎性反应中重要的细胞因子，参与了动脉粥样硬化的病理生理过程[6]。在治疗方面，高压氧具有改善机体组织的缺血缺氧，改善代谢和抗炎的作用，有助于冠心病的治疗。外科动脉搭桥和介入治疗虽然疗效确切，但由于价格昂贵和有创，一定程度限制了其在临床上的应用。增强型体外反搏(EECP)经过20余年的临床使用，临床医师发现其能够明显提高冠心病的疗效，改善心肌缺血，但仍缺乏系统性的研究。本研究采用EECP联合高压氧治疗不稳定型心绞痛患者，取得了较好的效果，并发现该方法对机体血清TSP-1、Cat S和IL-1水平有一定的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年1月至2019年12月在上海市闵行区中西医结合医院(简称该院)诊治的不稳定型心绞痛患者106例，根据随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组53例。观察组中男28例，女25例；年龄45～79岁，平均(66.85±4.91)岁；体质量指数(BMI)为(25.91±4.28)kg/m2；有吸烟史21例，有糖尿病史18例，血脂异常42例。对照组中男29例，女24例；年龄45～79岁，平均(67.16±6.72)岁；BMI为(26.17±3.83)kg/m2；有吸烟史23例，有糖尿病史16例，血脂异常41例。纳入标准：所有患者均符合不稳定型心绞痛的诊断标准。排除标准：有心脏介入术史患者；安装心脏起搏器患者；心律严重不齐患者；4周内急性冠脉综合征发作患者；主动脉瘤或者主动脉反流患者；外周深静脉血栓或者外周动脉疾病患者；智力障碍或者精神疾病者。两组在年龄、性别、BMI和合并疾病方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有研究对象均签署知情同意书，本研究经该院医学伦理委员会审核通过。

1.2方法

1.2.1治疗方法 对照组予以高压氧治疗，观察组在对照组的基础上使用EECP治疗。患者入院后予吸氧、心电监护，并根据患者病情常规使用抗凝剂(低分子肝素钠)、抗血小板药物(氯吡格雷和阿司匹林等)、降血脂药物(瑞伐他汀等)、扩张冠状动脉药物(硝酸甘油)、降低心肌氧耗药物(β受体阻滞剂)等。若患者合并糖尿病和高血压等疾病，予以降糖和降压等对症治疗。

高压氧治疗：患者进入高压氧舱后，在20 min内将高压氧舱内压力逐渐增加到0.2 MPa，带着面罩吸氧30 min，共2次，每次间隔10 min,连续治疗7 d为1个疗程。7个疗程结束后评价疗效。EECP治疗方案：采用EECP治疗仪，严格按照说明书使用，在臀部、小腿和大腿分别包扎充气囊套，反搏压力为0.35～0.45 kg/cm2，反搏前血压控制在140/90 mm Hg以下，心率控制在100次/分以下，每天1次，1小时/次，每周5次，连续7周后评价疗效。

1.2.2血管扩张变化率(FAM)和动脉弹性检测 FAM检测：采用彩超在右肘横纹上3～5 cm处的肱动脉取纵切面，测定舒张末期肱动脉内径，测定3个周期，取其平均值(D0)。之后在肘窝上方5 cm处放置血压计袖带，加压至300 mm Hg完全阻断血流5 min，迅速放开，1 min时测定肱动脉反应性充血后内径值(D1)。以血流介导性舒张功能(FMD)反映FAM。FMD=(D1-D0)/D0×100%。

动脉弹性检测：采用安时利动脉硬化检测装置测定动脉脉搏波传导速度(PWV)，通过测量动脉节段体表距离(L)和脉搏波传导时间(T)两个参数，计算出PWV(m/s)=L/T，取左右两侧的平均值为最终值。根据不同部位计算出肱-踝动脉脉搏波传导速度(baPWV)和颈-股动脉脉搏波传导速度(cfPWV)。

1.2.3血液标本的留取和检测 治疗前和疗程结束后采集各组患者空腹血约5 mL，将标本静置约30 min后3 000 r/min离心15 min，留取上清液。采用双试剂酶法检测总胆固醇(TG)、三酰甘油(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。采用酶联免疫吸附试验检测血清TSP-1、Cat S和IL-1β水平：将需要检测的标本和试剂恢复至室温，按照试剂盒说明书操作，采用酶标仪检测各个检测孔的吸光度(A值)，检测的波长设定为450 nm，参照波长为630 nm，根据标准样品A值绘制标准曲线，然后将样品孔的A值代入标准曲线，计算出TSP-1、Cat S和IL-1β水平。试剂盒由美国SYNTRON公司生产。

1.3疗效评价 疗程结束后进行疗效评价，根据心血管药物临床实验评价方法[7]，主要根据心绞痛持续时间、发作次数和心电图ST段恢复值进行评价。心绞痛持续时间和发作次数较治疗前下降>80%，ST段恢复>0.10 mV或者已经恢复正常为显效；心绞痛持续时间和发作次数较治疗前下降50%～80%，ST段恢复在0.05～0.10 mV或者主导联T波变浅(超过50%)为有效；心绞痛持续时间和发作次数较治疗前下降<50%，心电图无明显变化甚至加重为无效。总有效率=(有效例数+显效例数)/总例数×100%。

1.4观察指标 观察两组治疗后的疗效，治疗前后症状，以及TG、TC、LDL-C、肱动脉FMD、baPWV、cfPWV、TSP-1、Cat S和IL-1β的变化。

2 结 果

2.1两组疗效的比较 观察组的总有效率为90.57%(48/53)，对照组的总有效率为71.70%(38/53)，观察组的疗效明显优于对照组(χ2=4.992，P<0.05)。

2.2两组治疗前后症状比较 两组治疗前心绞痛持续时间、心绞痛发作频率和心肌缺血总负荷差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组心绞痛持续时间较治疗前明显缩短(P<0.05)，心绞痛发作频率、心肌缺血总负荷较治疗前明显降低(P<0.05)，观察组与对照组比较，改变更加明显(P<0.05)。见表1。

2.3两组治疗前后血清TG、TC和LDL-C水平的变化 两组治疗前TG、TC和LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组以上指标均较治疗前明显降低(P<0.05)，观察组与对照组比较,降低得更加明显(P<0.05)。见表2。

表1 两组治疗前后症状的变化

表2 两组治疗前后血清TG、TC、LDL-C水平的变化

2.4两组治疗前后肱动脉FMD、baPWV和cfPWV的变化 两组治疗前肱动脉FMD、baPWV和cfPWV差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组肱动脉FMD较治疗前明显升高(P<0.05)，baPWV和cfPWV较治疗前明显降低(P<0.05)，观察组与对照组比较，升高或者降低得更加明显(P<0.05)。见表3。

2.5两组治疗前后血清TSP-1、Cat S和IL-1β水平的变化 两组治疗前血清TSP-1、Cat S和IL-1β水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组TSP-1、Cat S和IL-1β水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，观察组与对照组比较，降低得更为明显(P<0.05)。见表4。

表3 两组治疗前后肱动脉FMD、baPWV和cfPWV的变化

表4 两组治疗前后血清TSP-1、Cat S和IL-1β水平的变化

3 讨 论

不稳定型心绞痛与其他类型心绞痛一样，其共同的特点是心肌缺血缺氧。高压氧治疗不仅能够促进原有的侧支循环开放，还能够促进新的侧支循环形成，降低机体的血脂水平和减少炎性反应，对不稳定型心绞痛较为适用[8]。EECP也是一种治疗冠心病的方法，是众多治疗措施中的重要补充，已经被列为慢性稳定型心绞痛的常规治疗方法。本研究发现，EECP联合高压氧治疗不稳定型心绞痛的疗效明显优于单独高压氧治疗，并且观察组在治疗后的心绞痛发作频率、持续时间和心肌缺血总负荷方面明显优于对照组。EECP主要通过对患者臀部和下肢贯序性加压，促进外周血的回流，提高患者舒张压和增加冠状动脉的血液灌注，改善心肌的能量代谢[9]。同时在心脏舒张期，袖带快速减压可降低腹主动脉的压力，减轻心脏负荷，最终改善心脏功能。现已知EECP主要通过促进双下肢静脉血回流的方式，提高心脏舒张期的心肌灌注压，增加心脏输出量，改善机体的血流动力学。同时，EECP还能加快机体的动脉血流速度，增加血管的顺应性，从而达到对血管内膜的保护作用，促进内皮细胞结构和功能的恢复，具有抑制机体的动脉粥样硬化进程，促进机体的侧支循环形成的作用。

动脉粥样硬化参与了心绞痛的发生、发展过程，其中血脂与动脉粥样硬化的形成具有紧密联系。本研究发现，EECP联合高压氧治疗能够明显降低机体血脂水平，说明EECP对机体的血脂代谢具有明显的改善作用，与文献[10]报道的EECP能够明显改善机体血脂水平的观点一致。不稳定型心绞痛与动脉的僵硬度增加和内皮功能减退具有明显的相关性，而肱动脉FMD、baPWV和cfPWV与动脉粥样硬化具有明显的相关性[11]。本研究发现，EECP联合高压氧治疗不稳定型心绞痛能够明显提高肱动脉FMD，降低baPWV和cfPWV。在正常生理状态下，血管内皮细胞释放一氧化氮，舒张平滑肌细胞，从而发挥扩张血管的作用。血液流动对血管壁的剪切力同样能够促进机体一氧化氮的产生，从而达到舒张血管的作用。本研究采用EECP通过加压袖带对臀部和下肢贯序性加压，使舒张期的主动脉内压增加，并增加冠状动脉的血液灌注，同时也增加了机械性血管剪切力，具有舒张冠状动脉的作用。

TSP-1是一种血管收缩蛋白，当心肌缺血时从心肌细胞和内皮细胞中释放，对血小板聚集和动脉粥样硬化病变具有促进作用，加重心肌的缺血和缺氧。TSP-1可以通过破坏血管内皮和一氧化氮信号通路，造成微循环障碍。有研究发现，血清TSP-1水平与冠状动脉狭窄程度和危险分层具有明显的相关性，并与不良预后有关[12]。在动物实验中，有研究发现TSP-1能够通过促进氧化型LDL-C水平的升高，导致机体动脉粥样硬化斑块的形成[13]。本研究发现，与对照组比较，治疗后观察组血清TSP-1水平降低得更为明显，说明EECP提高不稳定型心绞痛的疗效可能与降低机体TSP-1水平有关。Cat S为半胱氨酸蛋白酶超家族成员，对胶原纤维和弹力纤维具有降解作用，对细胞外基质也具有降解作用，与血管平滑肌细胞迁移有重要关联[13]。在炎症因子如IL-1β等的刺激下，血管平滑肌细胞表达Cat S明显增加，Cat S对血管外不溶性弹性蛋白具有明显的降解作用，从而影响动脉粥样硬化斑块的稳定性，并且与冠心病的严重程度呈正相关。本研究发现，EECP联合高压氧治疗不稳定型心绞痛能够降低机体的Cat S水平。IL-1是较为典型的促炎因子，在炎性反应过程中占据重要地位，IL-1β是其重要的亚型，在心、肾动脉内膜中表达明显增加，能够通过调控血管内皮细胞黏附因子、巨噬细胞趋化因子和Cat S等因子，从而促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移，导致血管新生内膜的形成。有研究显示，IL-1β能够促进机体Cat S的表达，并且随着IL-1β水平的增加其表达增加[14]。本研究发现EECP联合高压氧治疗不稳定型心绞痛能够明显降低机体血清IL-1β水平，说明EECP能够提高疗效可能与降低血清IL-1β水平有关。

综上所述，EECP联合高压氧治疗不稳定型心绞痛的疗效显著，能够降低血脂水平，改善动脉血管弹性，可能与降低血清TSP-1、Cat S和IL-1β水平有关。