肺泡气一氧化氮在初始治疗前低FeNO哮喘患者治疗中的价值

许重英,钟明媚,李 秀

安徽医科大学第三附属医院呼吸与危重症医学科,安徽合肥 230000

支气管哮喘(简称哮喘)临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽，同时伴可变的气流受限，其本质特征为气道慢性炎症，多种炎症细胞参与该过程[1-2]。肺功能检查可以评估气道阻塞程度，但不能评价气道炎症水平高低。目前用于检测气道炎症水平的方法包括诱导痰细胞学检查、支气管镜活检、肺泡灌洗等，但因其各自的局限性均不便在门诊广泛开展。有研究表明，在炎症因子的刺激下，气道炎症细胞可以合成一氧化氮合成酶(NOS)，进而合成并释放一氧化氮(NO)，通过测定呼出气一氧化氮(FeNO)水平可以评估气道炎症水平并制订治疗方案。GINA指南指出：FeNO>50 ppb提示患者能从吸入糖皮质激素(ICS)治疗中获益；FeNO≤50 ppb的患者行ICS治疗需结合临床表现，谨慎使用。有研究发现，肺泡气一氧化氮(CaNO)可以反映远端气道炎症[3]，但能否指导哮喘的治疗尚无定论。本研究旨在分析采用吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂(ICS+LABA)药物布地奈德福莫特罗粉雾剂治疗的初始低FeNO哮喘患者CaNO水平升高能否作为疗效的预测因子，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年11月至2020年6月于本院呼吸与危重症医学科就诊的疑似哮喘患者作为研究对象，分别予以FeNO、CaNO及肺功能检查。纳入标准：(1)年龄14～70岁，性别不限；(2)具有反复发作的胸闷、喘息、气急或慢性咳嗽等呼吸道症状，或伴有气道高反应性(油烟、冷空气等刺激易引起咳嗽)，经胸部X线片或胸部CT检查排除肺部炎症；(3)能配合FeNO、CaNO、肺功能检查和支气管舒张试验检查，依从性好；(4)舒张试验(+)且FeNO≤50 ppb。排除标准：(1)近1个月内使用激素或有上呼吸道感染史者；(2)伴有慢性心肺疾病或其他可引起胸闷、喘息、气急、慢性咳嗽等症状疾病的患者；(3)吸烟者。所有入组患者均签署知情同意书，本研究通过本院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1患者分组 收集符合入选条件的患者60例，依据CaNO水平高低分为CaNO升高组(>5 ppb)[34例，其中男16例，女18例；年龄25～70岁，平均(50.68±14.06)岁]和CaNO正常组(≤5 ppb)[26例，其中男11例，女性15例；年龄34～70岁，平均(51.54±12.64)岁]。

1.2.2信息采集及观察指标收集 详细记录入组患者的性别、年龄、身高、体质量、体表面积、哮喘症状控制评估(ACT)评分等一般资料，对所有研究对象均予以布地奈德福莫特罗粉雾剂(每吸160 微克∶4.5 微克，1天2次)治疗至少4周，4周后再次评估ACT评分并复查FeNO、CaNO及肺功能。

1.2.3相关指标检测 FeNO、CaNO检测：患者在测试前3 h不得食用西兰花、生菜、芥蓝、莴苣、芹菜以及熏腌类食品，前1 h不得饮食、抽烟、剧烈运动。检测前对患者详细介绍操作步骤，确保患者在安静状态下能一次性独立完成检测[采用无锡尚沃公司纳库仑呼气分析仪(型号：Sunvou-P100)]。让患者手持吸气过滤器，呼出肺内余气，将滤嘴罩住口部后深吸气(达肺总量)，使“笑脸”移动至下方，立即平稳呼气6～10 s，使“笑脸”保持在蓝框中。分别检测呼气流速在50、200 mL/s时的呼气NO水平，系统自动分析并测算出FeNO及CaNO值。FeNO、CaNO检测应在肺功能检查前完成[4]。

肺功能检查：采用德国耶格公司生产的肺功能仪(型号MasterScreen PFT System)，指导患者正确吹气，要求每次检查需流速容量环曲线达标3次，且相邻2次的变异率应≤5%。将患者年龄、身高、体质量录入计算机中，由计算机自动计算出用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、呼气峰流量(PEF)、剩余75%肺活量时的瞬间流量(MEF75)、剩余50%肺活量时的瞬间流量(MEF50)、剩余25%肺活量时的瞬间流量(MEF25)、用力呼出25%～75%肺活量之间的平均流量(MEF75-25)等参考值。对患者行支气管舒张试验：吸入沙丁胺醇气雾剂200 μg，15 min后再次行肺功能检查，如患者FEV1改善≥12%且绝对值≥200 mL为舒张试验(+)。

ACT评分：由经过专业培训的医务人员向患者说明问卷调查的目的，征求患者同意后，使用标准ACT评分问卷，由患者本人根据自身控制情况予以评分。ACT评分越高，代表哮喘控制得越好。

2 结 果

2.1治疗前两组患者一般资料比较 治疗前两组患者年龄、身高、体质量、体表面积、ACT评分、FeNO及肺功能相关指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2治疗后两组FeNO、CaNO、ACT评分及肺功能指标的比较 两组患者经ICS+LABA治疗后，CaNO升高组ACT评分及肺功能指标(PEF、MEF25、MEF75-25)高于CaNO正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3治疗前后组内比较 CaNO升高组、CaNO正常组治疗后ACT评分及肺功能指标(FVC、FEV1、PEF、MEF75、MEF50、MEF25、MEF75-25)均有不同程度改善，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 治疗前两组患者一般资料比较

表2 两组患者治疗后FeNO、CaNO、ACT评分及肺功能指标比较

2.4CaNO水平与小气道指标的相关性分析 相关性分析结果显示，CaNO水平与小气道指标MEF25、MEF75-25无相关性(r=-0.10、-0.04，P>0.05)，但与其治疗前后的改变量呈正相关(r=0.29、0.38，P<0.05)。

3 讨 论

哮喘急性发作时，中央大气道及周围小气道均会不同程度地被炎症累及，有研究认为，即使在稳定期，哮喘患者仍存在气道炎症。截至目前，尚不能明确哮喘患者气道炎症来源于中央大气道还是周围小气道，甚至不清楚在哮喘治疗过程中大气道和小气道的炎症变化规律，而确定气道内炎症位置有助于针对性治疗。FeNO是由L-精氨酸在NOS的催化下生成的，目前已知的NOS有3种同工酶，其中诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)为产生NO的主要亚型，可存在于炎症细胞(巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞)、气道上皮细胞、平滑肌细胞中[5]。有研究表明，FeNO和外周血嗜酸性粒细胞百分比呈正相关，FeNO与气道嗜酸性粒细胞炎症表型有紧密关系[6]。还有研究表明，在50 mL/s的呼气流速下检测的NO(FeNO)主要反映近端气道或中央大支气管炎症[7]；CaNO是呼气流速在200 mL/s时检测的远端气道及肺泡组织NO水平，反映远端小气道炎症，可作为远端气道炎症的指标[8]。在未接受激素治疗的哮喘患者中，CaNO水平与气道远端iNOS mRNA呈正相关[9]。

本研究结果提示，CaNO水平与小气道指标(MEF25、MEF25-75)无相关性，考虑气道炎症水平与气道功能并非呈一致关系，可能存在其他因素，如气道分泌物堵塞、气道重塑等引起气流受限。本研究显示，部分患者CaNO水平大幅升高，而部分患者CaNO水平处于正常范围，说明哮喘患者的气道炎症在不同级别的支气管中存在差异，换而言之，大气道和小气道病变存在不均一性。这可能是因为哮喘发病过程中气道病变存在时相上的差异。还有研究表明，与大气道相比，小气道因其解剖及生理结构的特殊性，被认为与患者的气道反应性、哮喘控制水平及症状的严重程度有着更为密切的关系[10]。目前，ICS作为哮喘治疗的主要药物之一，相关指南均建议FeNO>50 ppb提示ICS治疗可取得良好效果，FeNO≤50 ppb则应结合临床症状，谨慎选择。本研究纳入FeNO≤50 ppb的哮喘患者作为研究对象，采用ICS+LABA治疗后虽然两组患者肺功能均有不同程度改善，但CaNO升高的患者，肺功能部分指标改善更加明显，其症状亦能得到更好控制。考虑此类患者气道炎症可能主要位于小气道，尚未波及大气道或大气道仅存在较轻的炎症。相关性分析结果提示，CaNO水平与治疗前后小气道指标的变化量呈正相关，其原因可能和小气道自身特点有关：小气道管径小，易受炎症等因素刺激，吸气相时受周围肺组织牵拉而扩张，气道内的NO可逆向进入肺泡，在呼气相时小气道受挤压提前闭合，导致气流受阻，治疗后气道炎症逐渐缓解，气流受限减轻，进而受阻于肺泡及远端细小支气管内的气体可以呼出。这也进一步解释了为何部分患者治疗后CaNO水平有所升高。

哮喘患者小气道病变同样可引起气流受限[11]，临床表现出胸闷、气喘、慢性咳嗽等症状。FeNO和CaNO可分别作为中央气道和外周气道的炎症指标，有助于指导治疗。入组的研究对象中部分患者FeNO升高，但气流受限程度却较轻，考虑气道反应性、气流受限程度及临床症状并非完全一致。FeNO和肺功能可从不同的角度反映哮喘病情。FeNO水平升高，有助于指导哮喘药物的选择，CaNO水平升高，同样提示可以从ICS+LABA治疗中获益。

目前关于CaNO指导哮喘治疗的研究国内较缺乏相关报道，本研究虽然有一定的指导作用，但也存在局限性，如纳入的样本量有限，部分患者年龄偏大且病程较长，不排除气道重塑等因素影响检测结果。同时纳入的标准为FeNO≤50 ppb的哮喘患者，后期可进行多中心随机对照研究，进一步扩大样本量，选择FeNO≤25 ppb的患者作为研究对象，进一步探讨CaNO水平与ICS+LABA疗效的关系。