FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A与慢性肾脏病患者血管钙化的相关性研究

周青溢，党彦龙，徐玉祥

西电集团医院肾内科,陕西西安 710016

慢性肾脏病是临床上的多发病、常见病，具有较高的患病率和病死率，已成为严重危害人们生命健康的社会公共卫生问题之一[1]。早期诊断和防治对控制慢性肾脏病的进展具有重要意义[2]。有研究显示，中心血管病变是导致慢性肾脏病患者死亡的重要原因，在其死亡因素中占50%左右，而冠状动脉钙化是导致心血管发生病变的主要原因。基于此，如何有效预测、评估冠状动脉钙化显得格外重要，这有助于临床医生及时掌握患者的病情，从而实施针对性药物治疗。有学者表示，成纤维细胞生长因子23(FGF23)、骨硬化蛋白(sclerostin蛋白)、胎球蛋白A(fetuin-A)参与了钙磷代谢紊乱过程，而钙磷代谢紊乱、钙磷过量、钙盐被动沉积于细胞和细胞间质的过程是导致冠状动脉钙化发生的关键。但临床上对于上述指标在慢性肾脏病患者血管钙化作用的研究报道较少，尚不清楚慢性肾脏病患者发展至终末阶段，血管钙化会出现怎样的改变，而FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A又在其中发挥何种作用。故本研究选取200例慢性肾脏病患者作为研究对象，旨在探讨血管钙化程度与FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2018年2月至2020年2月本院诊治的200例慢性肾脏病患者的临床资料，根据冠状动脉有无钙化分为观察组(102例)与对照组(98例)，所有患者符合文献[3]中关于慢性肾脏病的诊断标准。观察组再根据冠状动脉钙化积分(CACs)分为轻度钙化组(CACs>10～100分)、中度钙化组(CACs>100～400分)、重度钙化组(CACs>400分)，每组34例。纳入标准：(1)入院前1个月尚未接受糖皮质激素、免疫抑制剂等药物治疗；(2)认知功能正常；(3)无心功能不全等疾病。排除标准：(1)合并全身性感染疾病；(2)存在恶性肿瘤；(3)合并脑卒中、脑出血等疾病。200例患者中男124例，女76例；年龄42～84岁；病程2～12年；收缩压125～145 mm Hg，舒张压80～95 mm Hg。观察组和对照组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2方法 于住院第2天清晨空腹状态下抽取所有受检人员静脉血5 mL，经血液标本离心(3 000 r/min离心10 min)处理，取上清液1 mL保存于-80 ℃冰箱内待检。采用全自动生化检测仪(Roche Hotline P)检测。其中，sclerostin蛋白采用酶联免疫吸附试验检测，试剂盒由Clous-Clone公司提供。FGF23、fetuin-A采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测，检测期间使用450 nm主波长的酶标仪测定吸光度，随后再通过标准曲线计算FGF23、fetuin-A水平。FGF23试剂盒由北京晶美生物工程有限公司提供，fetuin-A试剂盒由上海朗顿生物科技发展有限公司提供。操作严格按照说明书进行。

1.3观察指标 (1)评估观察组与对照组的FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平。(2)评估FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A预测血管钙化的效能。(3)观察不同钙化组的FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平。(4)分析血管不同钙化程度与FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A的相关性。(5)分析FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A诊断血管重度钙化的受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)。

2 结 果

2.1观察组与对照组患者血清FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平比较 观察组患者血清FGF23、sclerostin蛋白水平高于对照组，而fetuin-A水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A诊断血管钙化的ROC曲线分析 ROC曲线分析显示，FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A诊断血管钙化的AUC分别为0.990、0.967、0.722(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者的FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平比较

表3 FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A诊断血管钙化的效能分析

2.3不同钙化组的FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平比较 轻度钙化组的FGF23、sclerostin蛋白水平低于中度钙化组、重度钙化组，而fetuin-A水平高于中度钙化组、重度钙化组，差异均有统计学意义(P<0.05)。中度钙化组的FGF23、sclerostin蛋白水平低于重度钙化组，而fetuin-A水平高于重度钙化组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.4FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平与血管钙化程度的相关性分析 Spearman相关分析显示，慢性肾脏病患者的血管钙化严重程度与FGF23、sclerostin蛋白呈正相关(r=0.942、0.870，P<0.05)，与fetuin-A呈负相关(r=-0.476，P<0.05)。

2.5血管重度钙化患者的ROC曲线分析 血管重度钙化患者的FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A的AUC分别为0.917、0.926、0.749(P<0.05)。见表5。

表4 3组FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平比较

表5 FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A诊断血管重度钙化的效能分析

3 讨 论

调查发现，心血管疾病是慢性肾脏病患者的常见并发症及首位致死原因[4]。而血管钙化是导致心血管疾病发生和猝死的重要原因。研究发现，血管钙化是一个可调控的过程，各种诱导因子和抑制因子的调控失衡会引起血管钙化[5-6]。故本文推测慢性肾脏病患者出现血管钙化正是因为上述原因[7-9]。鉴于血管钙化是导致慢性肾脏病进一步恶化的重要原因，本文从FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A入手，以期为临床评估慢性肾脏病患者的血管钙化程度筛选实用指标。

本研究显示，观察组FGF23、sclerostin蛋白水平高于对照组，而fetuin-A水平低于对照组。FGF23是一种蛋白，主要是由骨细胞和骨成纤维细胞所分泌，在维生素D与血磷水平的调控中有着至关重要的作用。有研究显示，FGF23是FGFs家族中的重要成员，目前临床上将其作为判断慢性肾脏病患者生存时间的独立危险因素，因为FGF23水平升高者的病死风险是未升高者的6倍[10]。sclerostin蛋白是一种相对分子质量为22×103的特异性糖蛋白，由骨细胞分泌、SOST基因编码，临床上将其作为一种有效的骨形成抑制剂。该蛋白的分泌能够对骨细胞的分化、增殖起到不同程度的抑制作用，最终使其凋亡[11]。有研究显示，sclerostin蛋白参与了慢性肾脏病患者的血管钙化，主要是因为它参与了肾脏、脉管系统及骨骼之间的相互作用，例如抑制骨组织中的成骨细胞分化与减少骨转移，能够促使循环钙和磷水平升高，进而刺激血管钙化[12]。fetuin-A是一种酸性糖蛋白，也是近年来新发现的一种钙化抑制物，通常由肝脏分泌后入血，在不同组织、器官中有着不同的表达水平，例如在骨组织中，以高浓度聚集为主。也有研究表示，它是一种负性的急性反应蛋白，通过抑制炎症细胞的激活和释放，阻断细胞因子诱导的钙化[13]。在正常情况下，fetuin-A维持较高的水平，而在病理情况下，fetuin-A水平会出现明显下降，一旦下降则无法阻断细胞因子诱导钙化，甚至还会促进体内血管钙化进程[14]。在本研究不同钙化组中可看到，轻度钙化组的FGF23、sclerostin蛋白水平低于中度钙化组、重度钙化组，而fetuin-A水平高于中度钙化组、重度钙化组(P<0.05)。中度钙化组的FGF23、sclerostin蛋白水平低于重度钙化组，而fetuin-A水平高于重度钙化组(P<0.05)。这充分说明了FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平会随着血管钙化程度的加剧不断升高或降低。在相关性分析中也可看到慢性肾脏病患者的血管钙化程度与FGF23、sclerostin蛋白呈正相关，与fetuin-A呈负相关。此外，相关研究表明，FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A三者之间存在相互影响，譬如FGF23与sclerostin蛋白的上调可能会抑制fetuin-A的表达，从而推动炎症因子对细胞的损伤，间接加快了血管钙化的发展[12-14]。但三者之间的作用机制，需进一步研究。

综上所述，FGF23、sclerostin蛋白水平与慢性肾脏病患者血管钙化的严重程度呈正相关，fetuin-A水平与慢性肾脏病患者血管钙化的严重程度呈负相关，可将以上指标作为临床诊断血管钙化的参考指标。