239例碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌血流感染病例的临床分析*

李 晨,邹来玉,陈林均,吴文伟,刘 青

福建医科大学附属协和医院感染科，福建福州 350001

随着碳青霉烯类抗菌药物广泛用于治疗由产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)或AmpC酶的肠杆菌科细菌引起的严重感染，碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)感染率呈不断上升趋势[1]。CRE感染患者由于缺少有效的治疗药物，临床病死率高，预后差，已成为当前国际细菌感染领域最为棘手的问题之一。本研究探讨了CRE血流感染患者的治疗、预后情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2015年1月1日至2019年12月31日本院收治的239例诊断为CRE血流感染患者的病历资料，采集的信息包括患者年龄、性别、基础疾病、症状、病原学结果、治疗方案、预后等。

1.2方法 收集239例CRE血流感染患者的病历资料，探讨死亡相关的危险因素。所有病原学结果均由本院细菌实验室完成，所有菌株均采用法国生物梅里埃公司VITEK全自动微生物鉴定系统的革兰阴性杆菌鉴定卡进行细菌鉴定，药敏试验结果判断符合美国临床实验室标准化协会(CLSL)M100-S20文件标准。患者发生CRE血流感染后30 d作为观察终点，如果患者在30 d时仍存活纳入存活组，反之纳入死亡组。根据治疗药物种类不同，采用单药治疗的患者纳入单药治疗组，采用两种或两种以上敏感药物联合治疗的患者纳入联合治疗组。

1.3相关指标定义 患者发生血流感染的时间定义为第1次血培养阳性的血液标本采样时间，并作为CRE血流感染患者的观察起点。近期碳青霉烯类抗菌药物暴露定义为发生血流感染前30 d内静脉使用碳青霉烯类药物48 h以上。在病原学及药敏试验结果未明确前的治疗为经验性治疗，明确感染源后的治疗方案如果至少含有一种敏感药物为目标性治疗。目标性治疗包括联合治疗(两种或两种以上敏感药物联合治疗超过48 h)和单药治疗(一种敏感药物治疗超过48 h)[2]。CRE血流感染来源判断：其他部位先于血液检出CRE并伴随局部相应症状。

Charlson合并症指数用来预测慢性病病死率，分值越高，病死率越高。计分方式是将指定的疾病经适当的加权后合计，加权分数分为4种：1分、2分、3分及6分。Pitt菌血症评分作为疾病严重程度的指标被广泛应用于感染性疾病的评估，范围为0～14分，≥4分通常提示病情危重和死亡风险增加。

2 结 果

2.1研究对象的一般资料 2015年1月1日至2019年12月31日本院住院患者中发生CRE血流感染共239例，到达观察终点时存活115例，死亡124例，病死率为51.88%。239例患者中男164例，女75例；年龄1个月至94岁，平均(51.9±19.8)岁；平均住院天数(41.00±31.23)d；发生血流感染时的平均住院天数(23.00±16.75)d；157例患者在住院期间入住过重症监护室(ICU)。239例患者的科室分布如下：重症医学科76例，血液科69例，心外科46例，烧伤科17例，其他科室(包括神经外科、神经内科、小儿科、泌尿外科、肾内科等)31例。

死亡组及存活组在住院天数、此次入院前3个月是否有住院史、是否存在中性粒细胞缺乏、Pitt菌血症评分、血流感染后72 h内是否发生感染性休克、发生血流感染前是否有手术操作、单药还是联合治疗方面的差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

CRE药敏试验结果中常见的敏感药物包括替加环素、阿米卡星、复方磺胺甲噁唑、多黏菌素B、喹诺酮类药物等。单药治疗组治疗方案中排名前3位的是替加环素(57例)、阿米卡星(7例)、多黏菌素B(4例)。联合治疗组治疗方案中排名前3位的是替加环素联合多黏菌素B(24例)，替加环素联合碳青霉烯类(23例)，替加环素联合阿米卡星(14例)。

2.2病原学结果 239例送检标本中检出碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)212例，大肠埃希菌14例，阴沟肠杆菌10例，产酸克雷伯菌2例，产气肠杆菌1例。不论存活组还是死亡组，肺部、腹腔及深静脉置管都是CRE血流感染的主要来源，两组之间的差异无统计学意义(P>0.05)，提示感染来源可能不是影响患者预后的危险因素。见表2。

表1 一般资料在两组患者间比较

2.3生存情况 随着随访时间延长，联合治疗组累积生存率高于单药治疗组，差异有统计学意义(P=0.005)。见图1。

表2 CRE血流感染来源(n)

图1 单药治疗组和联合治疗组的K-M生存曲线

2.4死亡的相关危险因素分析 利用COX比例风险回归模型进行分析，寻找与CRE血流感染患者死亡相关的危险因素，见表3。ICU治疗、血流感染后72 h内休克以及中性粒细胞缺乏的HR大于1，提示以上三者为死亡相关的危险因素(P<0.05)。住院天数、联合治疗的HR小于1，说明这两者为保护因素，意味着住院天数越长，给予联合治疗的患者病死率更低(P<0.05)。

表3 死亡的相关危险因素分析

3 讨 论

CRE血流感染患者的病死率为24%～72%[3]，CRE防控形势严峻。本研究中，239例送检标本的病原学情况与相关研究报道的CRE以肺炎克雷伯菌为主，其次为大肠埃希菌以及阴沟肠杆菌的结果相符[3-4]。近年来国内外通过一些回顾性研究[5-6]，总结了一些影响CRE患者死亡结局的危险因素，并提出了治疗的新方案，以降低CRE患者的病死率，提高临床治疗成功率。例如：浙江大学医学院附属第一医院回顾性分析2014年6月至2017年1月确诊的CRKP血流感染患者的临床资料，发现慢性肺病、合并感染性休克、发病时序贯器官衰竭估计评分≥10.5分提示预后差，血流感染前住院时间长的患者预后好[5]。本研究发现，死亡组患者入院前3个月有反复住院史、中性粒细胞缺乏、血流感染后72 h内发生感染性休克的比例高于存活组，且Pitt菌血症评分高于存活组。ICU治疗、血流感染后72 h内休克、中性粒细胞缺乏为死亡相关独立危险因素，与文献[2,7-8]报道结果基本符合。此类人群病死率高，预后差，应积极根据药敏试验结果选择敏感药物进行联合治疗。CRE检出率较高的科室在本院主要分布于血液科、重症医学科、心外科、烧伤科，共占87.0%，与文献[9]结果相符。这提示在上述CRE高发科室，重症患者发生院内感染时，经验性治疗需考虑CRE的可能。不论存活组还是死亡组，肺部、腹腔及深静脉置管都为血流感染的主要来源，提示寻找CRE血流感染源时要重视这些部位标本的送检，及时采取措施，例如拔管等，去除感染源，改善患者的预后。

目前国内外的指南均推荐联合用药，我国专家在2015年根据我国实际情况发表了《多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识》[10]，为肠杆菌科细菌的治疗推荐了双联以及三联的联合治疗方案。本研究结果亦提示，与单药治疗相比，有效的联合治疗有利于降低患者的病死率[2,6,11]。

目前治疗CRE的药物非常有限，虽然近两年增加了多黏菌素B及头孢他啶/阿维巴坦用于治疗CRE，但这些药物价格贵，获得困难，无法作为常规治疗CRE的药物。因此，目前联合治疗还是以含替加环素的治疗方案为主，本研究目标性治疗方案中的联合治疗方案，主要为替加环素联合多黏菌素B或碳青霉烯类或氨基糖苷类药物，这和本地的医保政策及药物可及性有较大关系，也符合目前国内外的专家共识推荐的以替加环素为基础的联合治疗方案[10]。本研究收集的患者中仍有不少采用单药治疗，选择的方案主要以替加环素为主，这可能与部分临床医师对CRE的认识不足，仅以药敏试验结果选择治疗方案，以及患者存在其他药物使用的禁忌证或者经济较差无法负担等原因有关。加强全院CRE培训，以及成立院内的多重耐药菌管理小组，对泛耐药菌从实验室诊断、抗菌治疗以及医院感染控制各方面进行规范化管理，有利于改善此类患者的预后。

综上所述，目前CRE感染率逐年上升，患者病死率高，针对高危人群，临床医师应积极送检标本进行病原学检查及药敏试验，根据药敏试验结果及时调整治疗方案，给予联合治疗，以降低患者病死率，改善预后。