肾功能不全对急性缺血性卒中患者发病4.5 小时内静脉溶栓 治疗效果的影响

朱 凯，曾光豪，曹 华

（同济大学附属第十人民医院急诊医学科，上海 200072）

重组组织型纤溶酶原激活剂（Recombinant tissuetype plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓（Intravenou s thrombolysis，IVT）是目前治疗急性缺血性卒中（Acute ischemic stroke，AIS）唯一有效的方法［1］。大约三分之一的AIS 患者合并肾功能不全（Renal dysfunction，RD），定义为肾小球滤过率（eGFR）低于60 mL/min/1.73m2。由于血小板功能不全和凝血功能异常，RD 患者有较高的自发性脑出血风险［2］。因此，是否对伴有RD 的AIS患者进行IVT 仍有争议，因为与RD 相关的症状性脑出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH）风险增加可能会减弱甚至超过IVT 的益处［3］。以前的随机对照试验和西方主要指南均未将RD 作为IVT 的禁忌症［4］。然而，日本指南指出，对于患有“严重肾功能紊乱”的卒中患者，IVT 应谨慎使用［5］。此外，一项观察性研究表明，与没有接受IVT 治疗的AIS 患者相比，接受IVT 治疗的AIS 患者RD 的不良预后风险增加了约50%［6-7］。因此，阐明RD 是否会影响AIS 患者IVT 的有效性很重要。本研究旨在探讨RD 对卒中患者发病后4.5 小时内IVT 治疗的预后影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对本院急诊科2017 年5 月～2020 年3 月连续接受静脉rt-PA 治疗的AIS 患者进行回顾性分析。纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）根据临床表现和体征结合头颅计算机断层扫描和/或磁共振成像诊断AIS，并在症状出现后4.5 小时内按照指南［8］接受静脉注射rt-PA（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg）；（3）提供了详细的病史和用药史。排除标准如下：（1）24 小时内接受桥接治疗或手术/分流减压的患者；（2）入院时eGFR数据缺失、治疗前严重残疾（定义为病前改良Rankin 量表［mRS］评分≥3）或3 个月时mRS 评分数据缺失的患者。

1.2 临床资料收集 收集所有患者的以下变量：年龄、性别、使用NIH 卒中量表（NIHSS）评估的初始卒中严重程度、卒中症状发作至治疗时间、先前使用抗血栓药物的治疗以及卒中险因素包括高血压、糖尿病、心房颤动、高脂血症、卒中或短暂性脑缺血发作史以及吸烟。采用改良Rankin 量表（mRS）通过临床随访或电话评估3 个月时的功能结果。所有患者在治疗前和治疗后24～36 小时进行脑部CT 扫描。根据简化的慢性肾脏病流行病学协作方程计算eGFR：eGFR（mL/min/m2）=144×（SCr/0.7）-0.329×（0.993）年龄（适用于女性且SCr ≤0.7mg/dL）；eGFR=144×（SCr/0.7）-1.209×（0.993）年龄（适用于女性且SCr＞.7mg/dL）；eGFR=141×（SCr/0.9）-0.411×（0.993）年龄（适用于男性且SCr ≤0.9 mg/dL）；eGFR=141×（SCr/0.9）-1.209×（0.993）年龄（如果男性且SCr＞0.9 mg/dL）。计算得到的eGFR 小于60 mL/min/1.73m2视为具有临床意义的RD［9］。

1.3 结局指标 主要转归是3 个月时出现不良转归（mRS 评分为3～6 分）或死亡。次要转归接受IVT 治疗患者出现SICH，所有患者在IVT 后24 至36 小时内都接受了计算机断层扫描或磁共振成像。SICH 是根据美国国家神经疾病和卒中研究所rt-PA 试验中使用的标准定义的：最初36 小时内新脑出血的计算机断层扫描或磁共振成像证据，与基线NIHSS 评分相比增加了1分以上。

1.4 统计分析 连续变量被描述为平均值±标准差或具有四分位间距的中位数（IQR）。使用学生的t 检验或Mann-Whitney U 检验分析组间差异。分类变量被描述为频率和百分比，并使用皮尔逊卡方检验或Fisher精确检验进行比较。多因素logistic 回归分析用于评估IVT 和RD 的影响以及它们之间的相互作用对主要结局的影响。数据分析软件采用SPSS 21.0，双尾P 值＜0.05具有统计学意义。

2 结果

2.1 脑卒中合并和不合并RD 患者的基线特征 在症状出现后4.5 小时内入院的477 名连续卒中患者中，93 名患者有资格进行后续分析，其中36 名（39%）患者有RD。年龄65±11 岁，男性63 例（68%），发病时间中位数（IQR）为75（40～130）分钟，eGFR 中位数（IQR）为66（52～83 mL/min/1.73m2）。有或无RD 患者的基线特征和结果如表1 所示。与非RD 组相比，RD 患者年龄显著增大（P＜0.05），高血压、心房颤动、既往卒中和抗血栓治疗人数较高（P＜0.05），发病至到院时间缩短（P＜0.05），以及NIHSS 评分更高（P＜0.05）。

表1 脑卒中合并和不合并RD患者的基线特征

2.2 脑卒中合并和不合并RD 患者的结局比较 在3个月的随访中，RD 组患者的mRS 评分高于非RD 组患者［中位数（IQR）；5（2-5）vs. 2.5（1-5），P＜ 0.05］。3个月时，RD 组患者的不良转归（75%，27/36）和死亡率（28%，10/36）明显高于非RD 组（分别为49%（28/57）和16%（9/57））（P＜0.05）。同样，RD 组预后良好率（mRS为0-1）（19%，7/36）显著低于非RD 组（44%，25/57）（P＜0.05）。RD 组和非RD 组间SICH 发生率比较无统计学意义（3% vs. 7%，P=0.323）。

2.3 结局指标的相关因素分析 在单变量分析中，eGFR 每降低10 mL/min/1.73 m2，不良转归（OR=1.19，95%CI=1.09-1.30）和死亡（OR=1.18，95%CI=1.06-1.32）的风险显著增加（表2）。在多变量分析中，将所有单变量分析中P＜0.1 的变量调整到模型中。调整后，RD（eGFR＜60 mL/min/1.73 m2）仍与不良转归相关（OR=2.15，95%CI=1.01-4.56，P=0.045），但与死亡率之间不相关（OR=0.625，95%CI=0.34-1.14，P=0.215）（表3）。

表2 患者临床特征的单因素分析。

表3 主要结局的多变量分析

3 讨论

本研究发现，在接受静脉注射rt-PA 的患者中，RD与3 个月随访的不良转归独立相关。以前关于RD 与不良转归风险之间关系的报道相互矛盾［4-7］。这可以解释为这些研究使用了不同的肾损害分类、不同的不良结局评分定义、不同的随访评估时间段、不同的研究对象基线特征以及不同的肾功能评估方法。随着eGFR的逐渐下降，死亡和残疾的风险增加。最近，Hao 对7796 名卒中患者进行的meta 分析表明，RD 会增加接受溶栓治疗的患者预后不良的风险［10］。此外，Bhat 在一项大规模的基于人群的研究中评估了1120295 名成年人，结果显示，eGFR＜60 ml/min/m2的受试者发生心血管事件的风险和死亡率急剧上升［11］。

决定卒中后结果与肾损害影响之间联系的机制尚不清楚。体外研究表明，患有严重肾脏疾病的患者会产生纤维蛋白凝块，这些凝块更紧密，更不易渗透以及被纤维蛋白溶解［12］。在这项研究中，RD 与SICH 的风险增加无关。类似的结果在大多数相关研究中都有报道［13］。在Huhtakangas 等对11 个欧洲卒中中心4780 名接受IVT 治疗的患者进行的评估显示，eGFR 低的患者的SICH 发生率较高；但在多变量logistic 分析中，SICH发生率并不显著［13］。根据本研究的结果，结合其他研究，RD 患者IVT 后预后不良率较高可能与SICH 的发生无关。RD 与常见的血管危险因素有关，包括衰老、高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟。此外，发病率和死亡率通常可归因于其他原因，如心脏病和感染易感性［14］。

虽然这项研究在设计上是回顾性，无法证明因果关系；但是结果表明RD 是接受静脉注射rt-PA 患者长期预后不良的独立危险因素，因此在将来的研究中可能被认为是一个重要的危险因素，甚至用于制定相关的指导方针。临床医生必须在急性卒中情况下迅速行动，以实现有效和早期再通。因此，基于eGFR 评估肾功能是一种快速实用的IVT 候选患者检测方法。对急性脑卒中患者而言，调查蛋白尿是一项有效但耗时的检查，可在IVT 后数小时或数天内考虑。在进一步的研究中，应分析eGFR 引起的蛋白尿。

总之，在接受IVT 的急性卒中患者中，RD 与3 个月时卒中不良结局风险增加相关。