中医药治疗阿尔兹海默病研究进展

易娅静，于颖，刘旭，刘宏，仲丽丽,2*

(1．黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2．黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

阿尔兹海默病(Alzheimer Disease，AD)是老年人常见的中枢神经系统退行性疾病，占痴呆的60%～80%，具有不可逆性和致死性。其临床表现为认知功能受损和日常生活能力下降，严重影响老年人的生活与健康，同时也给老年人家庭和社会带来繁重的负担[1]。AD国际组织对痴呆症的全球疾病成本(COI)进行过估算，2015年全世界的费用估计比2010年增长了35%，到2030年的成本将约为2万亿美元[2]。近年来，AD患者数量不断增长，老龄化国家70岁以上人口的AD发病率占其总人口的9%[3]。AD最主要的病理改变是细胞内神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)，以及细胞外β淀粉样蛋白(amyloid β-peptide，Aβ)沉积所形成的老年斑[4]。发病机制尚不明确，β淀粉样蛋白级联假说受到普遍认同，除此之外，tau蛋白过度磷酸化(P-Tau)、中枢胆碱能损害、兴奋性氨基酸毒性作用、炎症反应和氧化应激等也会对AD造成影响[5-6]。该病的治疗药物多以乙酰胆碱酯酶抑制剂和非竞争性NMDA受体拮抗剂为主，一定程度上能改善症状，但尚不能延缓或终止疾病进展。中医药治疗以多角度、多靶点的综合分析为优势，该文通过查阅近几年中医药治疗AD的相关文献，就中药、中医复方、针灸治疗AD的研究进展进行阐述，以期为防治AD提供新思路、新方向。

1 中医对阿尔兹海默病的认识

中医古籍没有阿尔兹海默病的病名，中医多将此病归属于“呆病”“善忘”“虚劳”“痴呆”等范畴。《灵柩·天年》指出：“六十岁，心气始衰……故好卧。七十岁，脾气虚，皮肤枯。八十岁，肺气衰，魄离，故言善悮。”讲述了痴呆患者语言能力受损的临床表现[7]。祖国医学认为，此病病位在脑，与心肝脾肾密切相关。病性为本虚标实，其基本病机是精亏髓减，气血两虚，痰瘀痹阻，浊毒阻络致元神受损，神机失用[8-9]。中医对本病的治疗多在辨病的基础上进行辨证施治，或从虚论治，或祛邪为主，或补泻兼施。依据“肾虚髓亏为本，痰瘀阻滞为标，五脏失调，脑髓失用”的病机特点，历代医家曾采用补肾益髓填精，补脾益气，豁痰开窍，行气活血等治法应用于临床，疗效显著[10]。 AD病位在脑，与心肝脾肾脏腑功能失调关系密切，因此中医治疗AD注重脏腑论治，吴东南等[11]文献中认为AD当“从肾论治”，重视补肾填精，益髓养脑，另有文献中表明[12]根据肝主疏泄及AD与气血痰三者之间的关系，确定了“从肝论治”AD的优势。

2 中药有效活性成分治疗阿尔兹海默病

AD作为老年社会突出的公共卫生问题，其临床常用药物主要为对症治疗的单靶点药物，如他克林、盐酸多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏等，只能在一定程度上缓解患者的症状，且迄今为止几乎所有明确为单独靶向 Aβ或Tau蛋白的新药三期临床研究均宣布失败[13]。相对于单靶点药物来说，天然产物和传统中药以其多成分、多靶点及多途径联合发挥整体效应的独特优势，在防治多病因复杂性疾病中获得了更为突出的疗效。天然产物鞣花酸(EA)是一种广泛存在于翻白草、五倍子、覆盆子和各软果、坚果(如草莓、蔓越莓、山核桃)等植物组织中的天然酚类抗氧化剂[14]。有研究证明[15]EA可能是治疗AD的潜在治疗剂，EA能有效抑制APP/PS1小鼠中Aβ产生，降低Aβ沉积，从而保护神经元；此外可通过激活GSK3β/AKT信号传导通路，抑制Tau过度磷酸化。另有天然产物乌灵菌粉[16]能够改善APPswe/PS1dE9双转基因小鼠学习和记忆障碍,抑制Aβ聚集体的形成,从而减少老年斑的生成。陈蒜是从大蒜粉中提取的无毒溶剂，老化过程中将不稳定性化合物(例如大蒜素)转化为稳定物质和几种水溶性有机硫化合物，包括两种主要化合物S-烯丙基半胱氨酸(SAC)和二烯丙基二硫化物(DAD)。Sripanidkulchai[17]的报道中曾指出，陈蒜提取物(AGE)具有非常强的抗氧化活性以及多种生物活性。AGE中的乙酸乙酯成分可以降低细胞氧化应激，增强细胞活性，减少受Aβ诱导的细胞毒性作用的PC12细胞的死亡。

近年来，医药产业进行了大量研究以从天然来源来抗AD的发展，从中药中提取有效成分再经结构修饰开发新药已成为研究热点[18]。近两年来中药有效活性成分提取物治疗阿尔兹海默病的研究成果见表1。表中可知从中药和天然药物中筛选具备“安全、有效、稳定、可控”的物质，成为有潜在药用价值的药用单体。针对AD治疗的相关靶点建立了统一的疗效观察指标和定量疗效评定的药物模型，实现多靶点调控，改善AD的病理状态，疗效好、安全性高。

表1 中药有效活性成分治疗阿尔兹海默病机制研究

续表1

3 中医复方治疗阿尔兹海默病

中医方剂是由多种中药材配伍而成，其中有大量化学活性成分，具有低毒、微效、多靶点、网络调控的优势，从而使药物与疾病之间相关的多个靶点产生药效作用。复方及其活性成分可通过提高胆碱能神经功能、抑制细胞凋亡、减缓Aβ毒性、抗ROS等多途径、多环节、多靶点的协同效应发挥其防治AD的作用。开心散因其益智、防老抗衰等功效应用于神经系统退行性疾病中，研究报道，开心散加味新方[34]中丹参素通过激活N2aAPP695细胞中PI3K/AKT通路，减少淀粉样前体蛋白β裂解酶1(BACE1)的产生，抑制Aβ产生，使其更好地应用于AD中。解毒益智方[35]中黄连多糖对AD 转基因线虫Aβ肽聚集具有抑制作用。藏医处方八味沉香丸[36]中的活性成分诃子水提物可通过激活HSF-1和DAF-16信号通路，降低Aβ沉积，减缓Aβ毒性。天王补心丹联合迷迭香精油可以抵抗用药带来的不良反应[37]，方内天冬、麦冬、玄参、生地黄降火化痰, 但药性沉寒, 损伤脾胃, 导致虚不受补, 损害心、肝功能，联合迷迭香精油可以兴奋中枢神经系统，消退其不良反应。

中医复方治疗AD的实验机制研究概况见表2，研究中多以盐酸多奈哌齐为西药对照组。表中总结了近几年来用于治疗AD的中医复方如地黄饮子、脑灵汤等，药物组成多在2～15味，其中补虚药熟地黄、人参，安神开窍药远志、石菖蒲，活血化瘀药丹参、川芎等使用频率居高，中医复方治疗AD大多作用于Aβ和Tau蛋白，减轻其所致的炎症、氧化应激和神经元细胞损伤，从而改善患者的学习记忆和认知功能障碍，延缓AD进程。

表2 中药复方治疗阿尔兹海默病机制研究

4 针灸治疗阿尔兹海默病

中医针灸是祖国传统医学的重要组成部分，在临床和实验研究中广泛应用。近年来，针灸在治疗阿尔兹海默病方面取得了一定进展，其防治AD在于调节和恢复机体的自稳态和自修复能力。其中进行了大量电针治疗AD的动物实验研究，并阐述其作用途径，为临床治疗AD提供了实验依据和理论指导。如电针可减少Aβ的表达，通过刺激关元、三阴交，调节HPO轴及相关激素分泌水平，可抑制大脑皮层中APP和Aβ1-42含量的表达[50]；电针刺激百会、神庭穴早期干预16周可改善APP/PS1小鼠的学习记忆障碍，其相关机制可能是通过调节海马区内小胶质细胞极化状态，从而减少海马区Aβ沉积[51]；督脉电针刺激百会、印堂、人中可明显改善AD小鼠的认知障碍，其机制可能是电针减少β分泌酶(BACE1)表达，减少对β淀粉样前体蛋白(APP)的异常切割，降低Aβ生成[52]。针刺百会穴可促进小胶质细胞向M2型方向极化, 减少M1型小胶质细胞的生成, 有效纠正M1型小胶质细胞-炎性因子 (IL-1β、TNF-α) 的不良循环, 以达到治疗AD的效果[53]。运用“通督启神”针法，电针刺激百会、印堂、水沟，结果显示其可通过抑制PSD-95的表达来调节突触可塑性，从而改善小鼠的学习记忆性障碍[54]。权起焕等[55]基于“肾脑相济”理论进行研究，发现电针疗法对 PINK1 的功能及 PARKIN 的自噬起到调节作用；并且认为“肾脑相济”电针疗法在补肾益脑的同时促进发生自噬，可能成为针刺疗法治疗阿尔茨海默病的机制之一。除此之外，电针还可促进抗衰老基因Klotho的表达，相关研究发现[56]针刺百会、印堂、水沟穴可以增强Klotho基因的表达，提高学习能力。

中医针灸是一门实践性，发展性学科，实验验证往往与临床验证相结合，互相佐证与配合。通过分析整理近几年的文献，发现临床用于治疗AD的选穴以头面部和腰背部穴位居多，其中使用频次较高的有百会、神庭、印堂、水沟、关元、涌泉、太溪、三阴交。这些高频穴位大多具有醒脑开窍、补益脾肾、益气活血等功效。有文献[57]指出， AD治疗选穴规律上，应紧扣虚实两端, 灵活配穴。AD病位在脑，重用头穴、督脉穴,通督调神,开窍醒脑；结合脏腑论治，四肢远取，宁心补肾，健脾益智。根据不同证型, 随证配穴。现代医学中，中医针灸不断发展，博取众长，结合情志、环境等因素，采取针药结合等治法，不断为AD提供更有力的治疗。于致顺教授根据多年临床经验和实验研究的基础上，提出头穴纵刺的理论，并在临床实践中取得了显著的疗效。相关实验[58]在头穴丛刺基础上结合丰富环境的方法，观察AD小鼠海马神经细胞凋亡的影响，发现可改善海马区细胞凋亡，更有利于改善认知障碍。《针灸神书》：“痴呆之气取气上，复取升阳要生阴，神门提按刮战法，三里取下即安康”，讲求针、灸、药并用，以求更有效治疗痴呆。党美丽等[59]的临床治疗中采用针刺、穴位敷贴联合口服多奈哌齐，用药抑制Aβ沉积的基础上，穴位敷贴肾俞、大椎、丰隆等刺激脑部血液循环，多药适用共奏填精活血之效，改善大脑功能。夏昆鹏等[60]在临床治疗中采用头穴埋线联合安理申的方法，观察简易智能状态量表(MMSE量表)和血清血管修复因子、可溶性凋亡因子的表达，发现头穴埋线可以促进血管内皮因子的表达, 在线体逐渐吸收的过程中调节机体的内环境,调节脑内血液循环,抑制细胞凋亡的发展, 改善患者的认知障碍。

5 总结和展望

AD是一种持续性神经功能障碍性疾病，发病原因仍然未知。据国外相关报道[61]，从最初的Aβ假说中提出简单假设转变成新的致病机理，包括伽玛振荡，病毒传播，脑血管收缩，生长激素促分泌素受体1α(GHSR1α)介导的机制，这些发现有可能合理地解释AD的病理机制，并提出潜在的有效治疗方法。中医是我国的宝贵财富，近几年大量关于AD的临床试验研究证明了中医治疗AD的无限潜力。最新的中草药对AD的Meta分析[62]中证实了，与常规药物相比，中草药治疗对于改善AD患者的认知功能和日常生活活动具有潜在的影响。但是也存在一些不足与改进：①很多野生名贵中药再生速度缓慢，提取困难，提取后稳定性差，优化中药有效成分的分离提取技术尤为重要；②中药复方成分多，靶点多，但多类中药成分的结合方式和结合位点仍需深入研究，以明确其具体的作用途径，消除个别中药的不良反应；③中医中药实验研究在确定具体的作用机制后，仍需确定其安全剂量范围；④针灸治疗中针刺入穴后会产生一定的局部疼痛感，有些患者的接受度较差；⑤个人体质存在差异，且每个人的体质状况受生活方式、社会环境等后天因素的影响，中医治疗会存在个体排异性。

多学科交叉融合是未来疾病研究的大趋势，新型制剂的应用使药物更易通过血脑屏障(BBB)，较大程度的提高了药物在体内的生物利用率，如神经元和胶质细胞来源的外泌体[63]、无痛微创为优点的微针透皮给药[64]。神经干细胞移植可从根本上解决AD中神经细胞丢失的问题，MG53蛋白联合人脐带间充质干细胞(huc-MSCs)移植通过Nrf2通路调节脑内氧化应激实验也印证了这一点[65]。此外，以纳米级方式处理物质的测量和建模，能促进药物更有效通过BBB，载α倒捻子素纳米制剂(NP-αM)可有效清除Aβ[66]；复方石杉碱甲固体脂质纳米粒与太赫兹波共同干预可通过影响胆碱能神经系统和单胺类神经递质来抗AD[67];使用掺杂对比剂的纳米粒子(NPs)早期诊断AD[68]等。未来医学探索中，在保持中医独有特色的前提下，持续博采众长，呈现中西医结合, 兼顾生物学、药理学等多学科相融合的一个研究态势。

中医药治疗阿尔兹海默病的评价体系尚不完善，缺乏国际认可度，AD动物模型研究阶段也要尽快上升到临床试验中，扩大研究样本纳入被试体系，延长评估时间。同时也要注重AD患者的心理调护，充分发挥传统医学特点，结合中医的情志相胜进行调节。多方面、多学科共同促进中医药现代化发展。