局灶节段性肾小球硬化型肾病综合征患儿中药治疗用药规律分析

李亚美， 李荣贞， 陈乃清， 温晓莹， 张丽娇， 曾维嘉

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广东省中医院罗笑容名医工作室，广东广州 510120）

原发性肾病综合征是一组以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、不同程度的水肿为主要特点的临床综合征[1]。其中局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是儿童难治性肾病综合征最常见的病理类型之一。原发性局灶节段性肾小球硬化症患者中，近50%儿童和成人可能出现肾脏纤维化，部分患者在5 ～10年内可进展为终末期肾病，即使行肾脏替代治疗后，亦有约55%的患者出现复发[2]。临床治疗FSGS型肾病综合征患儿多用激素，但单纯服用激素治疗本病，易出现病情难以缓解和病症复发等困境，西医指南推荐加用二线药（即免疫抑制剂）；临床观察发现若中医辨证施治准确，可明显降低免疫抑制剂的使用率，故从中医药寻找FSGS 型肾病综合征治疗的突破口已成为近年来研究的热点[3]。广东省中医院儿科在采用中药治疗FSGS 型肾病综合征的过程中，在快速控制病情、减轻水肿，减少糖皮质激素及免疫抑制剂的副作用，以及增强患儿体质，减少上呼吸道感染次数，降低肾病综合征复发率等方面体现了一定的优势。本研究通过对2012 年9 月至2019 年12 月之间在广东省中医院儿科住院部采用中药治疗FSGS 型肾病综合征的有效病案资料进行分析，探究本病的中医证型分布及用药规律，以期提高FSGS 型肾病综合征的中医临床疗效，减少免疫抑制剂的使用，减轻西药的副作用。

1 资料与方法

1.1 病案资料来源 从广东省中医院儿科住院部案例系统中，筛选出2012年9月至2019年12月期间采用中药治疗FSGS型肾病综合征的20例有效病案。将病案资料中的方药单独整理，依次录入患者一般情况、中医证候、中药等资料至Excel 表格中。

1.2 病案纳入及排除标准 病案纳入标准：（1）病理类型符合“局灶节段性肾小球硬化”的肾病综合征患儿，经过治疗后稳定出院；（2）规律服用中药治疗，且方药完整，剂量明确。病案排除标准：（1）患者未行内服中药治疗；（2）方药不全，剂量不明确的病案。

1.3 数据规范 参照中国中医药出版社第7 版《中药学》[4]和2015年版《中华人民共和国药典》[5]对部分中药名称进行规范，如将“川厚朴”统一为“厚朴”等。

1.4 分析方法 由专人将上述筛选后的处方录入“中医传承辅助平台（V2.5）”。录入完成后，再由双人负责数据的审核，以确保数据的准确性。在中医传承辅助平台“数据分析”模块的“中药分析”功能中，利用系统“数据查询”功能，提取治疗肾病综合征患儿的处方。统计分析方法选用该软件自带的挖掘算法，包括药物频数统计、组方规律分析、新方分析等[6-7]。

2 结果

2.1 单味中药使用频次及频率分析 经筛选后，得到治疗FSGS 型肾病综合征患儿的处方299 首，包含129味中药，累计3 433次用药频次。对129味中药进行“频数分析”，可得到治疗FSGS 型肾病综合征中药频数排序（由高到低），其中使用频次超过50 次的中药有20 味（见表1）。用药频次居前7 位的中药分别是甘草、白术、茯苓、玉米须、桑白皮、杏仁和附子，使用频率均在30%以上。

表1 治疗局灶节段性肾小球硬化型肾病综合征患儿处方药物中出现频次≥50次的中药Table 1 Herbs with the medication frequency over 50 times in the prescriptions for the treatment of FSGS pediatric nephrotic syndrome

2.2 用药功效归类分析 将129 味中药参照《中药学》[4]的中药分类标准进行分类，分为19 类药物。补虚药使用总频次最高，达828 次（24.12%）。治疗药物以补虚药、解表药、利水渗湿药、化痰止咳平喘药、理气药、温里药及清热药为主，占比83.5%，结果见表2。

2.3 用药四气五味及归经分析 治疗FSGS 型肾病综合征处方中所使用的129味药中，药性以温药为主，其次为平性、寒性之品，累计频率达93.41%，热性及凉性药物较少，结果见图1。药味以甘药为主，其次为辛药、苦药，累计频率为88.71%，酸性、咸性、涩性药物较少使用，结果见图2。归经以肺、脾经为主，其次为胃经、心经、肝经、肾经，累计频率为82.94%，结果见图3。

表2 治疗局灶节段性肾小球硬化型肾病综合征患儿处方药物中药物归类分布Table 2 Categories of the herbs in the prescriptions for the treatment of FSGS pediatric nephrotic syndrome

图1 治疗局灶节段性肾小球硬化型肾病综合征患儿处方药物的四气分布Figure 1 Distribution the four properties of the herbs in the prescriptions for the treatment of FSGS pediatric nephrotic syndrome

2.4 聚类分析 对治疗FSGS 型肾病综合征的高频中药进行聚类分析，可聚类归为8个组合，结果见表3。

2.5 关联规则分析 在“组方规律”功能模块中，将“支持度个数”设为60，“置信度”设为0.8，点击“组方规律”，按照药物组合出现频数由高到低的顺序进行排序，其中频次在60 次以上的药物组合共17组，见表4。居前5位的药物组合分别为“白术，茯苓”“甘草，茯苓”“白术，甘草”“白术，甘草，茯苓”“白术，玉米须”。在“组方规律”功能模块中，将“支持度个数”设为60，“置信度”设为0.8，点击“规则分析”，得到11个药物关联规则，结果见表5，其网络展示图见图4。治疗FSGS 型肾病综合征常用的药物组合为

图3 治疗局灶节段性肾小球硬化型肾病综合征患儿处方药物的归经分布Figure 3 Distribution the meridian tropism of the herbs in the prescriptions for the treatment of FSGS pediatric nephrotic syndrome

表3 治疗局灶节段性肾小球硬化型肾病综合征患儿高频药物聚类分析结果Table 3 Clustered recipes of the frequently-used herbs in the prescriptions for the treatment of FSGS pediatric nephrotic syndrome

表5 治疗局灶节段性肾小球硬化型肾病综合征患儿处方药物中药物关联规则Table 5 Association rules of the herbs in the prescriptions for the treatment of FSGS pediatric nephrotic syndrome

图4 治疗局灶节段性肾小球硬化型肾病综合征患儿处方药物的核心药物网络展示Figure 4 The core herbs of the prescriptions for the treatment of FSGS pediatric nephrotic syndrome showed by network diagram

“甘草，白芍，白术”“白芍，茯苓，白术”“麻黄，杏仁”，其核心药物为甘草、白术、茯苓、玉米须、白芍、蝉蜕、地龙等。

3 讨论

儿童肾病综合征可归属中医“水肿”“尿浊”等范畴，病因涉及外感、内伤，属本虚标实、虚实夹杂之证，其本证主要为肺脾气虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、气阴两虚、外感风邪，标证可分为水湿证、湿热证、血瘀证、湿浊证[8]。治疗上，急则治其标，缓则治其本。急性期以治疗外因、疏风解表、祛邪外出为主，危重期先救肾阳，以防阳气厥脱之证；缓解期是中医治疗本病之关键时期，以治疗内因为主[9]。

3.1 FSGS 型肾病综合征用药分析 由表1 和表2可知我院儿科治疗FSGS型肾病综合征使用率最高的补虚药为甘草、白术、茯苓等，理肺解表药为桑白皮、杏仁等，利水渗湿药为玉米须，理气药为大腹皮，温里药为附子，熄风止痉药为蝉蜕，活血化瘀药为地龙等。甘草性味平甘，具有补脾益气之功效，与白术、茯苓配伍相得益彰，虽使用率最高，但在方中多主要为佐药或使药。白术具有健脾益气、燥湿利水的功效，茯苓可渗湿利水、健脾和胃，玉米须具有利尿消肿之功效。所谓水为湿之聚，肾病综合征患儿需常规使用淡渗之品，玉米须药性平和，药食同源，多数肾病患儿可常规服用，故该药亦较为常用。桑白皮具有泻肺平喘、行水消肿的功效。此外，药物之间并非独立割裂，具有协同作用，如白术、茯苓、玉米须、大腹皮均可健脾行气利水，桑白皮、杏仁、蝉蜕共奏解表宣肺止咳之功。附子温通肾阳，白芍柔肝敛阴，以防阳气太过耗伤阴液。地龙清热活血化瘀，因该病多存在高凝状态，灵活加用行气活血化瘀的药物，可改善血液黏滞状态，促进肾脏血液循环，从而改善自身免疫所致的肾小球炎症和损害[10]。

3.2 药物性味归经分析 由图1、图2、图3 可知，治疗FSGS型肾病综合征以辛甘温药为主，其次为平性、寒性之品，少用热性药物，亦少用凉性药物。归经以肺脾肾三脏为主，以脾为核心，与心、肝亦有相关。辛可发表散寒，甘能补益缓急，温可行气利水，其中入脾经的甘温类中药最为常用，其次为入肺经的辛平类中药，小儿“肺常不足，脾常不足，肾常虚”，肾为先天之本，后天较难温阳，故本病着眼于脾肺二脏。临床治疗小儿FSGS 型肾病综合征常选用温性药物，占41.8%，但热性药物需慎用。FSGS 型肾病综合征核心病机虽为脾肾阳虚，但小儿为“纯阳之体”，加之FSGS型肾病综合征小儿多具有服用糖皮质激素（简称“激素”）史，中医认为激素的药性偏阳热，邪气易从阳化热，故可酌情使用寒药，但需中病即止，以防损伤脾胃。

3.3 聚类分析结果 对中药治疗FSGS 型肾病综合征的高频药物进行聚类分析，可得到8 首聚类方。聚类方1以清热渗湿为主，聚类方2以利水渗湿为主，聚类方3以行气清热利湿健脾为主，聚类方4 以活血补肾为主，聚类方5 以健脾益气为主，聚类方6 以利湿化痰为主，聚类方7 以健脾为主，聚类方8以燥湿活血利水为主。其中具有利水渗湿功能的有5首方，具有健脾功能的有3首方，具有补气、清热功能的各有2首方，提示广东省中医院儿科住院部中药治疗FSGS型肾病综合征以清热利湿、利水渗湿、健脾益气为主。

3.4 组方规律分析 从图4 可以看出，白术、白芍、茯苓、甘草、玉米须、蝉蜕位居图中核心位置，为治疗FSGS型肾病综合征的核心药物。其中白术为健脾之药，而茯苓既能健脾益气，又能淡渗利水，两药相配，既可健脾益气，又可行气利水，再加甘草，则加强了补益脾胃之力；玉米须性味甘淡，有平肝利胆、利尿消肿的作用。其中白术、茯苓、甘草为四君子去人参后的组成药物，着眼于补脾益气，推动中焦枢纽，进而带动肺、肾，达到通利三焦、加强水液代谢的作用。需要注意的是，其中麻黄用量不可太过，以防宣散阳气。

综上所述，我院儿科治疗FSGS 型肾病综合征患儿主要以健脾、补脾为核心，其次为淡渗利湿、理肺解表，辅以温阳理气。选药以入脾经的甘温类中药最为常用，其次为入肺经的辛平类中药。本病在感受外邪时，急性期时需急则治其标，标证多见，当以宣肺解表祛邪、利尿渗湿消肿为主，此时不可以健脾作为核心疗法。肺为“华盖”，为水之上源，主通调水道，在肺气闭阻，肃降失职，影响其他脏器而气化失司的情况下，可出现小便不利、浮肿等症，故治疗应先宣发肺气，肺气得宣，小便得利，即中医“提壶揭盖”治法。结合表1分析结果，急性期临床多选用麻黄连翘赤小豆汤，加蝉蜕以散风除热、利咽透疹，加紫苏叶以解表散寒，行气和胃，加地龙以清热利尿。中医认为地龙有活血之效，可用于久病夹瘀的患儿。但麻黄连翘赤小豆汤不宜久用，需中病即止，因麻黄易宣散阳气。本数据挖掘分析结果显示，麻黄的用药频次也仅23%，这与临床用药实际相吻合。

FSGS 型肾病综合征患儿大部分时期处于缓解期，此时宜以健脾类药物为主，佐以温升、理气类中药，正如《丹溪治法心要·水肿第三十》曰：“因脾虚不能行浊气，气聚则为水，水溃妄行，当以参、术补脾，使脾气得实，则自能健运，自然升降运动其枢机，而水自行，非五苓神之行水也”[11]。 朱丹溪之论述与本研究结论一致。结合图4分析结果，缓解期推荐使用四君子汤加减，但不推荐用人参。不推荐用人参的原因如下：其一，目前糖皮质激素已成为治疗本病的一线西药，且岭南患儿多见湿邪，若常规加用人参，多会助湿化热，导致本病缠绵反复，难以稳固；其二，儿童为纯阳之体，阳气当发，生机蓬勃，不宜过于温补，以防滋腻碍胃。

本研究在病案资料筛选中，剔除门诊就诊病例（受影响因素太多），详细记录每一住院患儿用药前后的寒热虚实之变化，仔细分析每一例FSGS型肾病综合征患儿的辨证用药，采用探索行中药治疗FSGS型肾病综合征患儿的用药规律，为临床遣方用药提供借鉴。本研究存在一定的不足，病案资料仅筛选到20 例FSGS 型肾病综合征住院患儿，原因如下：其一，儿童肾病综合征属于常见的慢性肾脏疾病，大部分患儿门诊随访治疗，住院率不高；其二，如2016 年儿童肾病指南所指出，约85%以上肾病综合征患儿的肾脏病理改变为微小病变[1]，病理类型属于FSGS 型肾病综合征的患儿非常少；其三，儿童肾脏穿刺活检有一定风险，如血尿、肾周血肿、动静脉瘘等，故大部分患儿家长拒绝完善肾脏穿刺导致符合本研究纳入标准的病例数较少。今后需开展多中心的临床研究，或设计简便且易于家长观察记录的家庭手册，纳入依从性较好的FSGS型肾病综合征门诊病例，增加样本例数，以使结论更具参考意义。