针刺联合益肾熄风汤治疗肝肾阴虚型帕金森病的临床研究

郑卜通， 张光彩， 周晓晖， 冯琦钒

（海南省中医院，海南海口 570203）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种以纹状体多巴胺含量降低、脑黑质多巴胺能神经元缺失及Lewy 小体形成为主要特征的中枢神经系统退行性疾病[1]。本病以静止性震颤、肌强直及运动迟缓等核心运动症状（MS）为主要表现，部分患者还可出现精神神经症状、感觉障碍、疼痛等非运动症状，一旦发病则病情逐渐加重，对患者生存质量造成严重影响[2]。本病病机复杂，目前认为炎性因子失衡、氧化应激失衡等因素是引起神经退行性病变的重要因素，并且还可引起神经因子水平失调，而此已成为本病治疗的重要思路[3]。治疗方面，西医多侧重于黑质纹状体多巴胺能神经系统功能的重建，在改善患者临床症状方面发挥着重要作用，且有助于纠正中枢性神经递质失衡，但效果有限，通过中药的辅助治疗以提高疗效已成为研究的重点[4]。本病好发于中老年人，中医认为人至中年后肝肾亏虚，阴液不足，不能制约阳气，阳气失于制约则化风，故而引起震颤[5]。益肾熄风汤是治疗肝肾阴虚型中风病的常用方，针刺是中医特色外治法，笔者采用针刺联合益肾熄风汤治疗肝肾阴虚型帕金森病，取得显著疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

选取2018 年4 月至2020 年5 月海南省中医院病房及门诊收治的98例明确诊断为帕金森病（肝肾阴虚型）的患者为研究对象。按随机数字表将患者随机分为观察组和对照组，每组各49 例。本研究获医院伦理委员会审议通过，编号：20171203。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照《中国帕金森病的诊断标准（2016 版）》[6]中有关帕金森病的诊断标准拟定。临床表现为静止性震颤，拇指与示指呈“搓丸样”动作，震颤多始发于一侧上肢远端，肌强直，经左旋多巴治疗后症状可缓解。

1.2.2 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中有关肝肾阴虚证的诊断标准拟定。主要症状：乏力，腰膝酸软，五心烦热；次要症状：眼睛干涩，舌红苔黄，舌体瘦小，脉细数。

1.3 纳入标准

①符合上述帕金森病的诊断标准；②符合肝肾阴虚证的中医辨证标准；③治疗依从性良好；④自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准

①对本研究受试药物过敏的患者；②合并有特发性震颤、甲亢等疾病的患者；③伴有痴呆的患者；④精神障碍不能配合治疗的患者；⑤继发性帕金森综合征的患者；⑥肝肾功能障碍的患者；⑦非首次确诊且既往已进行治疗的患者；⑧近期接受过其他临床研究治疗的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组

给予多巴丝肼片（上海罗氏制药有限公司生产，规格：250 mg/片，国药准字H10930198，批号：20171106、20180402、20181203、20190804）口服，每次1片，每日3次。

1.5.2 观察组

在对照组治疗的基础上，给予针刺及益肾熄风汤治疗。益肾熄风汤，药物组成：熟地黄30 g，玄参15 g，炒白芍15 g，枸杞15 g，怀牛膝15 g，龟板10 g，煅牡蛎15 g，煅龙骨15 g，天麻12 g，僵蚕6 g，全蝎3 g，炙甘草5 g 组成。五心烦热加地骨皮15 g，银柴胡10 g；乏力明显加人参6 g；遗精加山茱萸15 g。中药材均由本院中药房提供，标准煎煮法煎煮药液，取汁300 mL，每日1剂，周一至周五上午、下午各以150 mL 口服。针刺疗法：选择百会、肝俞、肾俞、阳陵泉、太冲、太溪、三阴交为主穴，乏力明显加气海；夜寐差加神门。治疗时主穴均取患侧穴位。嘱患者取仰卧位，针刺前进行常规消毒，采用环球牌一次性无菌毫针（苏州针灸用品公司生产，批号：20180305、201908060，规格：25 mm×40 mm）进行针刺治疗，以得气为度，得气后留针30 min。每天治疗1次，每周治疗5次，周六、周日休息。

1.5.3 疗程

2组患者均连续治疗12周。

1.6 观察指标

1.6.1 血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、胱抑素C（cystatin C，Cys-C）以及神经营养因子3（neurotrophic factor-3，NT-3）

观察2组患者治疗前后血清Hcy、Cys-C、NT-3的变化情况。采用酶联免疫吸附分析（ELISA）法测定。Hcy、Cys-C 测定所需试剂盒由上海邦奕生物公司提供；NT-3 测定所需试剂盒由上海研卉生物公司提供。

1.6.2 血清5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、谷胱甘肽过氧化酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）与多巴胺（dopamine，DA）

观察2 组患者治疗前后血清5-HT、GSH-Px、DA 的变化情况。采用ELISA 法测定。5-HT、GSH-Px 测定所需试剂盒由南京建成生物公司提供；DA测定所需试剂盒由武汉博士达公司提供。

1.6.3 帕金森病生活质量量表（Quality of Life Scale for Parkinson’s Disease，PDQ-39）与帕金森病评分量表（Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）

观察2 组患者治疗前后PDQ-39、UPDRS 评分的变化情况。PDQ-39量表共有39项，对于评估帕金森病患者生活质量具有较高的敏感性，该量表评分分值越低则代表患者的生活质量越高。UPDRS 评分总分值高低与病情严重程度呈正相关，其中，UPDRSⅡ、UPDRSⅠ分别评估患者的精神情感及行为方面，UPDRSⅢ及UPDRSⅣ主要评估患者的运动功能。

1.6.4 不良反应

观察2 组患者治疗期间不良反应的发生情况，包括肝肾功能异常、胃肠道反应、皮疹、心律失常等，出现严重不良反应时，及时给予药物干预并退出研究。

1.7 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中的诊断标准拟定。显效：治疗后患者肢体震颤明显改善，UPDRS 评分降低，其降幅＞46%；有效：治疗后患者震颤较前改善，15%≤UPDRS 评分降幅≤45%；无效：治疗后患者肢体震颤仍存在甚至较前加重，UPDRS 评分降幅＜15%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据的统计分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t 检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料采用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验；等级资料组间比较采用Ridit 分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者基线资料比较

观察组49例患者中，男28例，女21例；年龄36 ～73 岁，平均（54.61 ± 5.68）岁；病程1～8 年，平均（3.42 ± 0.71）年；体质量52～88 kg，平均（55.81 ± 6.26）kg；Hoehn-Yahr 分级为Ⅲ级28 例，Ⅱ级21 例。对照组49 例患者中，男27 例，女22 例；年龄35～71 岁，平均（54.09±5.91）岁；病程1～7 年，平均（3.18±0.64）年；体质量54～87 kg，平均（67.08 ± 4.85）kg；Hoehn-Yahr 分级为Ⅲ级26 例，Ⅱ级23 例。2 组患者的性别、年龄、病程等一般情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2 组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

2.2 2 组患者治疗前后血清Hcy、Cys-C、NT-3水平比较

表1 结果显示：治疗前，2 组患者血清Hcy、Cys-C、NT-3 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的血清Hcy、Cys-C、NT-3水平明显改善（P＜0.05），且观察组在改善血清Hcy、Cys-C、NT-3 水平方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。?

表1 2组肝肾阴虚型帕金森病患者治疗前后血清Hcy、Cys-C、NT-3水平比较Table 1 Comparison of the serum Hcy，Cys-C，NT-3 levels between the two groups of patients with Parkinson’s disease of liver-kidney yin deficiency before and after treatment （±s）

表1 2组肝肾阴虚型帕金森病患者治疗前后血清Hcy、Cys-C、NT-3水平比较Table 1 Comparison of the serum Hcy，Cys-C，NT-3 levels between the two groups of patients with Parkinson’s disease of liver-kidney yin deficiency before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与同组治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组T值P值例数（例）49 49 Hcy（mg·L-1）治疗前21.26±4.81 21.85±4.39 0.439 0.567治疗后14.27±3.51①9.34±2.16①②10.294 0.000 Cys-C（mg·L-1）治疗前6.06±1.72 6.27±1.48 0.637 0.368治疗后3.12±0.95①1.85±0.46①②12.195 0.000 NT-3（ng·mL-1）治疗前17.53±3.61 17.19±3.37 0.540 0.463治疗后22.41±4.85①26.09±4.96①②9.062 0.000

2.3 2 组患者治疗前后血清5-HT、GSH-Px、DA水平比较

表2 结果显示：治疗前，2 组患者血清5-HT、GSH-Px、DA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的血清5-HT、GSH-Px、DA水平明显改善（P＜0.05），且观察组在改善血清5-HT、GSH-Px、DA 水平方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组肝肾阴虚型帕金森病患者治疗前后血清5-HT、GSH-Px、DA水平比较Table 2 Comparison of the serum levels of 5-HT，GSH-Px，DA between the two groups of patients with Parkinson’s disease of liver-kidney yin deficiency before and after treatment （±s）

表2 2组肝肾阴虚型帕金森病患者治疗前后血清5-HT、GSH-Px、DA水平比较Table 2 Comparison of the serum levels of 5-HT，GSH-Px，DA between the two groups of patients with Parkinson’s disease of liver-kidney yin deficiency before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与同组治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组T值P值例数（例）49 49 GSH-Px（U·mL-1）治疗前17.36±4.09 17.60±4.27 0.527 0.476治疗后23.15±4.83①28.11±5.62①②8.162 0.000 5-HT（μg·L-1）治疗前185.06±18.92 186.16±19.42 0.619 0.387治疗后263.03±35.61①317.05±45.29①②13.195 0.000 DA（pg·mL-1）治疗前39.15±5.18 39.61±5.37 0.531 0.474治疗后54.06±6.37①67.09±5.26①②9.264 0.000

2.4 2 组患者治疗前后UPDRS、PDQ-39评分比较

表3 结果显示：治疗前，2 组患者UPDRS、PDQ-39 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的UPDRS、PDQ-39评分明显改善（P＜0.05），且观察组在改善UPDRS、PDQ-39评分方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 2 组患者临床疗效比较

表4 结果显示：观察组总有效率为93.88%（46/49），对照组为73.47%（36/49）。组间比较，观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组肝肾阴虚型帕金森病患者治疗前后UPDRS、PDQ-39评分比较Table 3 Comparison of UPDRS，PDQ-39 scores between the two groups of patients with Parkinson’s disease of liver-kidney yin deficiency type before and after treatment （±s，分）

表3 2组肝肾阴虚型帕金森病患者治疗前后UPDRS、PDQ-39评分比较Table 3 Comparison of UPDRS，PDQ-39 scores between the two groups of patients with Parkinson’s disease of liver-kidney yin deficiency type before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与同组治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组T值P值例数（例）49 49 UPDRS评分治疗前47.61±4.63 47.29±4.83 0.506 0.497治疗后19.27±2.83①12.61±1.95①②9.162 0.000 PDQ-39评分治疗前20.15±3.47 20.35±3.61 0.485 0.521治疗后15.28±2.15①11.37±1.68①②8.160 0.000

表4 2组肝肾阴虚型帕金森病患者临床疗效比较Table 4 Comparison of the clinical curative effect between the two groups of patients with Parkinson’s disease of liver-kidney yin deficiency [例（%）]

2.6 2 组患者不良反应情况比较

表5 结果显示：2 组患者不良反应的反生情况均以肝肾功能异常、胃肠道反应、心律失常以及皮疹为主，观察组不良反应总发生率为16.33%（8/49），对照组为18.37%（9/49），观察组与对照组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2组肝肾阴虚型帕金森病患者不良反应情况比较Table 5 Comparison of adverse reactions in the two groups of patients with Parkinson’s disease with liver-kidney yin deficiency type [例（%）]

3 讨论

帕金森病又称特发性帕金森病（Idiopathic Parkinson’s disease），是中老年人常见的神经系统变性疾病，也是中老年人最常见的锥体外系疾病。研究[8]显示，全球帕金森病发病率为0.3%，而我国发病率明显高于国际平均水平，我国50 岁以上人群帕金森病发病率约为1%，60岁以上人群则高达1.7%，且随着年龄的增长发病率逐渐升高。本病病机复杂，神经系统退行性机制尚不明确，目前认为炎性因子失衡、氧化应激失衡均参与本病的发生，且近年来有关该病的研究不断增多并日渐成熟。巴丝肼片是帕金森病的常用治疗药物，其含有的左旋多巴是多巴胺前体，可透过血脑屏障，口服后可快速脱羧合成多巴胺，起到外源性补充多巴胺的目的，使多巴胺水平提高[9]。苄丝肼可补充神经节中多巴胺水平，与左旋多巴合用起到协同的作用，但长期应用不良反应大，且存在“开关现象”，导致疗效有限[10]。

患者罹患帕金森病之后，中枢神经系统的组织细胞可存在持续神经炎症，Hcy 参与蛋氨酸代谢，是帕金森病发生的重要危险因素[11]。Hcy高表达时可促进白细胞介素8（interleukin-8，IL-8）等促炎性因子大量分泌，加重炎症反应，并可影响神经元细胞能量代谢，从而影响神经元修复，其数值升幅与病情严重程度呈正相关[12]。近年来，Cys-C与帕金森病关系逐渐得到重视，它是由人体有核细胞分泌产生的小分子蛋白质，其数值升高可增强血管内皮损伤，影响血管舒缩功能，并可促进血栓形成[13]。研究表明，CysC 高表达时可损伤神经功能，寿津[14]发现，帕金森病患者血液中CysC 显著升高，随着病情改善其数值逐渐降低。本研究结果显示，观察组治疗后血清Hcy、Cys-C水平低于对照组，炎症反应得到更有效的改善。

已有研究证实，氧化应激失衡是帕金森病发生的重要机制，老年人机能逐渐衰退，抗氧化能力降低，单胺氧化酶B可降解多巴胺，使机体内多巴胺水平降低[15]。由于受到脂质过氧化反应影响，机体内氧自由基水平大量堆积，而自由基可对神经元细胞造成直接损伤，因此，抗氧化已成为本病治疗的重要思路，有助于延缓神经变性[16]。GSH-Px 对于机体抗氧化能力评估具有一定的意义。研究表明，其具有较强的抗氧化活性，GSH-Px水平降低时，机体抗氧化能力明显降低，加速病情的发展[17]。林兆恒等[18]发现，帕金森病患者存在氧化应激失衡，GSH-Px 水平低于健康同龄人群。本研究中观察组采用中西医结合治疗，结果显示，治疗后观察组GSH-Px水平高于对照组。本研究结果显示，治疗后观察组血清GSH-Px、DA 水平高于对照组。

5-HT 是机体内常见的神经递质，其不但参与抑郁症等精神疾病发生，还与帕金森病的发生存在一定的关系[19]。研究表明，生理状态下5-HT 可抑制多巴胺的生成，帕金森病患者体内多巴胺能神经元的变性及丢失，可导致血液中5-HT释放减少，因此，帕金森病患者血液中5-HT水平低于健康同龄人群[20]。神经营养因子在维持神经元正常功能中发挥着重要的作用，神经营养因子3（NT-3）可促进神经细胞分化、发育、成熟，维持体内Ca2+平衡，并且可提高神经细胞活性[21-22]。研究表明，帕金森病患者血液中NT-3 水平降低，沈露等[23]研究发现，NT-3 水平与帕金森病严重程度呈现显著的负相关。本研究结果显示，治疗后观察组血清NT-3、5-HT水平高于对照组。

帕金森病隶属于中医学“颤证”的范畴，古代医家已发现其好发于老年人。肝主筋，四肢关节功能正常有赖于肝脏功能的正常，肝疏泄不利则关节拘挛疼痛，如《灵枢·邪客篇》：“邪气恶血，固不得主留，不得屈伸。”《素问·至真要大论》曰：“诸风掉眩，皆属于肝。”首次提出内风与肝脏的关系密切，而肢体震颤符合风邪致病的特点。孙一奎则指出肝肾亏虚是发病的基础[24]，其提出：“此病壮年鲜有，中年以后乃有之，老年尤多。”老年人肝肾日渐亏虚，阴液不足无以制约肝阳，肝阳上亢化风则发病，治疗当以滋补肝肾为本，佐以平肝熄风，标本兼顾。益肾熄风汤是由中医名方镇肝熄风汤调整而来，方中：熟地黄滋补肝肾，填精，为全方君药[25]；玄参清热养阴，解毒消肿；肝体阴而用阳，白芍养血补血，柔肝止痛，肝血充足则疏泄功能正常；龟板滋补肾阴，填精，促进肾精修复；枸杞滋补肝肾，明目；怀牛膝补益肝肾，活血化瘀，利水消肿，上述药物合为臣药；煅牡蛎、煅龙骨平肝潜阳；天麻平肝潜阳，熄风止痉，对于内外风均有较好的临床疗效；僵蚕、全蝎搜风化痰、熄风止痉，加强全方熄风止痉的功效，为佐药；甘草调和药性，为使药。针刺是中医特色外治法，治疗时我们选择的百会穴属于督脉，其位置在头顶正中，针刺具有开窍醒神之功效，是脑部疾病的常用穴位；三阴交调节阴经气血，促进肝脾肾功能的恢复，使阴经气血通畅，且具有化瘀通络的功效；肝俞、肾俞为肝肾两脏元气所在，可调节脏器功能，使肝肾阴液化生有源；太冲为肝经经气流注的穴位，是肝经的腧穴，具有平肝潜阳、熄风止痉、疏肝行气的功效；阳陵泉为筋会，具有舒筋活络的功效，可有效地改善患者的震颤症状；太溪为肾经原穴，具有滋补肾阴的功效，针刺时可促进肾阴修复，肾阴充足则可濡养肝阴，则肝阳得以制约。上述穴位合用，起到兼顾滋补肝肾阴液及平肝潜阳，标本兼顾的作用。

本研究中观察组在对照组治疗的基础上，联合针刺及益肾熄风汤治疗，结果显示，治疗后，2 组患者的血清Hcy、Cys-C、NT-3 水平明显改善（P＜0.05），且观察组在改善血清Hcy、Cys-C、NT-3 水平方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，2 组患者的血清5-HT、GSH-Px、DA 水平明显改善（P＜0.05），且观察组在改善血清5-HT、GSH-Px、DA 水平方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组PDQ-39、UPDRS 评分均低于对照组（P＜0.05）；治疗后观察组总有效率为93.88%（46/49），高于对照组的73.47%（36/49），差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组不良反应总发生率为16.33%（8/49），对照组为18.37%（9/49），观察组与对照组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究结果表明，针刺联合益肾熄风汤有助于降低Hcy水平，减轻炎症反应，可调节氧化指标，提高机体抗氧化能力，促进多巴胺能神经元修复，延缓病情的进一步进展。

综上所述，针刺联合益肾熄风汤治疗肝肾阴虚型帕金森病，可明显提高患者生活质量，临床效果显著，值得在临床进一步推广应用。