血管内皮生长因子与急性硬膜外血肿严重程度的关系

孙胜房 李民涛 马会力 贾竹亭

滨州医学院附属医院急救中心 山东 滨州 256603

创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)的急性并发症是全世界急诊及脑外科医生的主要关注点之一，而急性硬膜外血肿(epidural hematoma，EDH)给患者及家属造成了极大的伤害[1]。Irie等[2]研究发现10～24岁的人多因机动车事故发生EDH，有时伴有颅骨骨折。此时脑损伤的发生多来源于机械损伤，其次是脑组织缺血缺氧、细胞毒性和炎症反应等[3]。在临床工作中，EDH的诊断多依赖于医学影像学检查，且多关注于患者生命体征及临床表现，而忽略除血常规、凝血功能、生化之外的炎症标志物等检验指标。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是由活化的巨噬细胞和小神经胶质细胞分泌的多肽因子，具有增加血管通透性，促进血管生成和抑制细胞凋亡的功能[4]。Geiseler等[5]研究发现VEGF在自发性脑出血后表达增高，且与预后相关。VEGF水平升高与神经功能的改善有关[6-7]。脑外伤后患者VEGF水平升高加快脑外伤大鼠所合并骨折的愈合[8-9]。既往的研究多侧重于脑损伤后VEGF表达水平的变化，而忽略了与临床指标相关的分析。本研究旨在分析VEGF在EDH患者中的表达，并探讨其与病死率等临床指标(严重程度)的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年1月至2019年12月我院急救中心确诊的342例EDH患者的临床资料。纳入标准：①年龄≥18岁者；②有明确外伤史者；③CT有硬膜外血肿表现者。排除标准：①癫痫发作者；②既往有颅内血管异常的患者；③既往有颅内肿瘤病史患者；④合并其它颅内损伤者；⑤发病超过6 h后外院转入的患者。所有参与本研究的患者家属对本研究的目的及过程均有充分的了解，患者家属表示自愿参与本研究，并签署知情同意书，符合医学伦理学要求，并经我院伦理委员会审批通过。

1.2 研究方法

1.2.1 入院相关资料 确诊后记录入院相关资料包括血清VEGF表达水平，新的损伤严重程度评分(new injury severity score，NISS)，格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)，血肿体积和中线移位大小。

1.2.2 出院相关资料 出院时记录相关资料包括早期神经功能下降(early neurologic decline，END)，死亡人数，手术方式，ICU及总住院时间。设定VEGF的正常范围为31～86 pg/mL[10]。

1.2.3 患者临床状态和损伤程度的确定 两名经验丰富的专业医师根据CT血肿体积、中线移位情况并结合临床表现决定是否给予开颅血肿清除术或钻孔穿刺血肿引流术；通过公式A×B×C/2计算出血量(A是轴向直径最大的出血，B是与轴平面成90°的出血直径，C是图像切片的数量×切片厚度)[11]。应用NISS和GCS评分确定患者的临床状态及损伤程度。END定义为入院48 h内GCS降低两分或以上[12]。

2 结果

2.1 临床资料分析 共有342例EDH患者纳入本研究，其中147例(43.0%)行手术治疗，16例(4.7%)于出院前死亡。与出院时存活患者相比，死亡患者的入院CT血肿体积较大，但差异无统计学意义(9.266 cm3vs4.500 cm3)。121例行开颅血肿清除术，26例行钻孔穿刺血肿引流术。入院时检测的VEGF的平均值为(74.585±37.686)pg/ mL，156例(45.6%)高于正常范围，33例(9.6%)低于正常范围，余153例(44.8%)指标正常，见表1。

表1 患者临床资料分析结果(n=342)

2.2 VEGF水平与各临床指标的相关性分析 VEGF降低与病死率呈明显负相关，而与其它指标无相关性。VEGF正常或增高与病死率无相关性，且与入院时GCS、NISS、血肿体积等均无相关性，见表2、3。VEGF异常(低+高)患者更需要手术治疗，但与正常组比较差异无统计学意义，见表4。

表2 各分组VEGF与各临床指标的Pearson相关性分析

表3 各分组VEGF与病死率的相关性分析

表4 各分组VEGF与是否需要手术的关系分析

2.3 VEGF水平与病死率相关的因素分析 54例(15.8%)出现END，其中4例死亡，END与病死率无显著相关性。logistic回归分析示，入院时NISS上升、GCS下降和VEGF降低与病死率显著相关，P<0.05，见表5。入院GCS每下降1个单位，死亡的危险性增加1.32倍；入院NISS每增加1个单位，死亡的危险性增加1.067倍；VEGF降低患者死亡的危险性是VEGF正常者的38.5倍。根据单因素分析的结果拟合多因素回归，通过OR值和95%置信区间发现，仅VEGF进入方程，这证明VEGF是病死率的独立影响因素，VEGF降低是死亡的危险因素。见表6。

表5 各指标影响病死率的非条件单因素logistic回归分析结果

表6 各指标影响病死率的非条件多因素logistic回归分析结果

3 讨论

EDH是因外伤所致颅骨内板和剥离硬脑膜之间的血肿，是头部创伤的严重并发症[13]。因其对患者及家庭所造成的伤害极大，急诊科医师如何尽快评估其损伤严重程度为后续治疗提供参考尤为必要。VEGF表达于脑内并使损伤的血管神经单元重构[14]。Zhou等[15]研究也证实VEGF可高表达于TBI患者伤后，且在伤后7 d内VEGF表达增高的患者在3月后的预后更好。本研究着重检测EDH患者伤后VEGF的表达，发现多数患者在伤后急性期内表达水平增高，少数降低。Zheng等[16]通过动物实验证实在大鼠脑缺血损伤模型中上调SIRT1/VEGF通路可发挥靶向促血管新生及神经保护作用。Sen等[17]对大鼠持续注射缺氧诱导型转录因子-1α可诱导VEGF的高表达而起到神经保护作用。而EDH的血肿占位效应可使脑组织缺血缺氧，VEGF的高表达是否与SIRT1/VEGF通路上调等机制有关有待进一步研究。而少数患者VEGF低表达可能与脑损伤后坏死神经元数量较多及病情较重有关。本研究进一步支持了VEGF可能具有脑神经保护作用的结论，并提醒临床工作者可将其作为评估患者预后的预测因素。

本研究根据VEGF表达水平将患者分为三组，分别分析其与各临床指标的关系。方差分析显示VEGF降低与病死率有统计学意义，但Pearson法示VEGF水平与其它指标无明显相关性。VEGF异常者或许更需要手术治疗，但是并未发现有统计学意义，可能与样本来源于同一所医院有关，不可避免有入院率偏倚有关，且患者合并其它基础病或并发症的比例高，导致其需要手术的比例较大。为明确VEGF异常与手术率的关系，需要今后进行多中心研究扩大样本收集范围进一步验证。logistic回归分析结果显示入院时GCS下降和NISS升高是与病死率相关的危险因素，这提醒急诊科及脑外科医师应将GCS和NISS评分结合应用，从而更好地评估患者病情严重程度。本研究未证实血肿体积及中线移位及END是危险因素，可能与医护人员及时采取手术及药物等干预措施有关。Bernstein等[18]对脑出血患者生物标志物的研究中证实VEGF降低可作为评估不良预后的指标之一。而本研究显示，VEGF降低是与病死率相关的另一危险因素，从而证实VEGF作为评估预后的重要指标，不仅适用于自发性脑出血，同样适用于外伤所致出血。Du等[19]证实对局灶性脑缺血大鼠鼻内给予降钙素基因相关肽药物，可增加脑组织VEGF的表达和降低GAP43的表达，并通过Wnt/β-catenin途径促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。临床应用提高VEGF水平的药物及方法可作为潜在的治疗策略，可行与否需继续相关研究证实。

然而，本研究也有局限性，如未对患者进行常规随访，因此无法与长期功能预后和病死率相关联；且很多患者有合并症如高血压、糖尿病等以及应用了潜在改变VEGF水平的药物，均可影响结果的精确性；本研究对象根据解剖结构仅选取EDH这单一继发性脑损伤，若合并其它类型脑损伤如硬膜下血肿、脑挫裂伤等是否适合本结论尚需后续进一步研究。

综上所述，在入院早期，多数EDH患者血清VEGF值有所升高，少数降低。VEGF异常者可能更需要手术治疗。入院时NISS升高、GCS下降和VEGF降低是与病死率相关的危险因素。