基因编辑迅速成为生物技术新前沿

比尔·阿尔珀特

去年的诺贝尔奖引起了华尔街的注意。2020年10月7日，瑞典科学院将去年诺贝尔化学奖授予两位开发Crispr-Cas9技术的科学家。Crispr-Cas9是一种基因编辑剪刀，可以让科学家在精确的位置剪断和编辑DNA链。Crispr-Cas9技术于2012年由艾曼纽·卡彭特（Emmanuelle Charpentier）和詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）发现，随后以罕见的速度被商业化。去年这项技术的进一步开发获得诺贝尔奖后，Crispr Therapeutics、Intellia Therapeutics和Editas Medicine这三家研发Crispr基因编辑疗法的公司获得了极大的提振，过去几个月，这三家公司的股价已经涨了一倍多，总市值超过了230亿美元。

Crispr-Cas9是为了治疗大量遗传性疾病以及通过新办法来抗击癌症的第二代技术。基因编辑技术的发展速度非常快，下一代技术已紧随Crispr-Cas9之后推出，其中包括一种被称为碱基编辑（base editing）的更精确的基因编辑工具，和这一技术相关的Beam Therapeutics （BEAM）自2020年2月上市以来股价上涨了六倍。

虽然基因编辑初创公司在多年的临床试验中会赔钱，但很难说这些股票被高估了。如果它们的一次性干预措施能够治愈那些慢性（或目前还没有任何疗法的）疾病，那么这些公司的股票就会大幅上涨。专利权和专有技术也使它们成为大型制药公司理想的合作伙伴或收购目标。大型制药公司收购第一代基因疗法初创公司的溢价高达100%，如诺华（NVS）在2018年收购AveXis和罗氏（RHHBY）在2019年收购Spark Therapeutics等交易。

1月6日的消息称，碱基编辑技术修复了实验室小鼠患早衰症的基因缺陷，基因编辑技术的突破也因此得到证实。

哈佛大学化学教授、博德研究所（Broad Institute）及霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）基因编辑技术领域的先驱刘如谦（David Liu）说，“患早衰症的儿童的寿命中值只有14年，我们对可能一次性治疗早衰症的疗法感到非常兴奋，这种疗法能够直击病灶，而不仅是治疗症状。”当然，研究人员现在必须证明这種疗法对人类也有效。

基因疗法演化50年

近50年前，研究人员开始提出治疗遗传性疾病的方法。每个DNA分子都有四种碱基，以其化学名称的第一个字母命名：A、T、G和C。人体基因组有30亿个碱基对，特定的基因序列编码特定的基因，而这些基因又为产生特定的蛋白质提供指令。然而，如果发生了基因突变，那么这些指令就会变得混乱，产生一种不同版本会导致疾病的蛋白质。基因疗法就是为了纠正这些错误。

基因治疗实验始于上世纪90年代，但直到2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）才批准了第一个疗法——Spark Therapeutics和罗氏研究的用于治疗导致失明的基因缺陷的Luxturna疗法。FDA批准的第二个疗法是AveXis和诺华研究的治疗肌肉萎缩疾病的Zolgensma疗法。虽然这两种疾病都属于罕见病，但每个疗程的费用超过200万美元，从去年第四季度的销售情况来看，去年全年Zolgensma的销售额达到12亿美元，诺华预计2021年的销售额有望超过20亿美元。

大多数第一代基因疗法使用中空病毒携带合成基因组进入细胞。转移的基因并没有整合进细胞的 DNA 中，但是细胞仍然可以使用这些指令来产生缺失的、带有功能的蛋白质。

数百种这样的基因强化疗法正在进行临床试验。BioMarin Pharmaceutical （BMRN）、 UniQure （QURE）和辉瑞（PFE）分别已进入治疗血友病的第三阶段试验，血友病是由凝血蛋白基因突变导致的出血性疾病。辉瑞还在与Sarepta Therapeutics （SRPT）竞争，用转移的基因治疗杜兴氏肌肉营养不良症，这些转移基因可以产生病人无法产生的肌肉蛋白。

辉瑞正在这类基因转移技术上大举投资，未来几年有三项临床试验的结果可能会获批。辉瑞罕见病首席科学官Seng Cheng称，生产能力将是至关重要的。辉瑞正在北卡罗来纳州投资建设生产设施，希望在2023年前推出一种获得批准的产品。

辉瑞表示，该公司每一种基因疗法每年可以带来至少10亿美元的销售额。辉瑞罕见病部门总裁苏尼特·瓦尔马（Suneet Varma）称，美国监管机构预计到2025年每年将批准10种到20种基因疗法。“到2030年，美国市场上可能会有100种基因疗法，”瓦尔马说。

然而，这类基因转移疗法有其局限性。由于转移的基因没有整合到基因组中，而是在细胞分裂的过程中遗留下来，因此随着儿童的成长，或者在细胞更新率高的身体部位，这些基因的作用会逐渐消失。因此，这些昂贵的治疗可能需要每隔几年重复一次，而患者的免疫系统可能会产生抗体。由于基因转移疗法仍是个新事物，其疗效的持久性仍然是一个未知数。

由于BioMarin研究的血友病疗法产生的凝血蛋白水平会下降，FDA坚持要求该公司再进行一年的试验，然后才考虑批准该疗法。受此消息影响，去年8月BioMarin的市值蒸发了三分之一。今年1月8日，由于肌肉萎缩症基因转移疗法中期数据表现令人失望，Sarpta的股价暴跌了50%。

如何押注基因编辑公司

由于基因编辑技术能够永久性地改变基因组，因此看起来不会受到上述问题的影响。自然界进化出了许多能在基因组特定位置切割DNA的工具，在科学家们发现了这些工具后，它们成为了一些上市公司业务的根基。Sangamo Therapeutics （SGMO）已经掌握了锌指核酸酶技术（zinc finger nucleases），并正在与辉瑞、诺华和百健（BIIB）展开合作。Celletis （CLLS）和Allogene Therapeutics （ALLO）使用的是归巢核酸内切酶技术（meganucleases）和转录激活因子样效应物核酸酶技术（Talens），以此研究治疗癌症的疗法，Bluebird bio （BLUE）在治疗镰刀型红血球疾病和癌症的试验中也使用了这两项技术，该公司近期宣布将分拆成两家公司，一家从事癌症研究，另一家从事罕见病研究。

目前靶向基因编辑使用最广泛的工具是Crispr-Cas9。这种工具源于一种细菌进化出来的能够识别和消灭入侵病毒的机制，将DNA剪切蛋白Cas9和一段名为Crispr的RNA配對。RNA通常将基因信息从DNA传递到组装蛋白质的细胞工厂。由于RNA与互补序列的DNA配对，被编写后的RNA“向导”可以把Cas分子剪刀引向几乎任何基因组的位置。

Beam Therapeutics首席执行官约翰·埃文斯（John Evans）说，“这种通过基因序列在30亿个碱基中定位单个基因组位置的能力，到现在也依然是一个奇迹。”

基因编辑已被证明能够成功地永久性干扰有害基因。在锁定碱基对后，Crispr-Cas能干净利落地剪切两条DNA链，然后细胞将自然修复，重新连接切断的末端。但这一修复过程很容易出错，通常会插入或删除碱基对，如果插入和删除能使有毒基因失去活性，就变成了一件好事。

虽然Crispr更快，成本更低，但锌指（zinc fingers）和转录激活因子样效应物核酸酶（Talens）也可以通过编程精准定位和剪切。然而，Sangamo、Allogene、Cellectis和Bluebird bio等使用这一技术的公司不如使用Crispr技术的公司那么名声大噪，是“基因编辑”投资热中更便宜的投资标的。

表：以下生物技术初创公司通过使用一些强大的新工具来修复基因错误

注：数据截至2021年1月14日。资料来源：Sentieo;FactSet。制表：张玲

2016年，Crispr Therapeutics （CRSP）、Editas （EDIT）和Intellia （NTLA）先后上市，这些公司获得了杜德纳所在的加州大学伯克利分校和卡朋特所在的维也纳大学授予的技术许可证（卡朋特后来加入了柏林的马克斯·普朗克学会）。每家公司大约有六个项目，并已经筹集了大量资金。

最受市场青睐的是由卡朋特联合创办的Crispr Therapeutics，该公司近期股价为212美元，估值为138亿美元。该公司正在试验一种给癌症患者注射肿瘤靶向性免疫细胞的治疗方法。今年，Crispr Therapeutics计划对编辑过的细胞进行另一项治疗糖尿病的试验，而且在治疗最常见的遗传性疾病镰状细胞的试验中进展顺利，Chardan Capital Markets分析师格拉·列夫谢茨（Geulah Livshits）预计，目前有10万美国人患有这种疾病，每年新增4000名患者，每年至少需要3000项一次性治疗，每次治疗费用超过160万美元。

Crispr Therapeutics首席执行官萨马斯·库尔卡尼（Samarth Kulkarni）认为，基因编辑将胜过基因转移疗法。“基因疗法虽然令人兴奋，但可能只是一项五到十年的治疗方案，”库尔卡尼说，“而基因编辑有望成为一项终身治疗方案。”

2020年前九个月，Crispr Therapeutics消耗了大约1.6亿美元资金，但该公司的现金超过15亿美元，研发成本由拜耳（BAYN.德国）和Vertex Pharmaceuticals （VRTX）等合作伙伴分担。

Vertex Pharmaceuticals是押注Crispr技术的首批公司之一，之前该公司主攻囊性纤维化的治疗，这一遗传疾病一直困扰着研究基因疗法的公司。Vertex Pharmaceuticals和Crispr Therapeutics目前正在开发针对囊性纤维化、肌肉营养不良以及镰状细胞和β型地中海贫血疗法。

地中海贫血等血液疾病的基因编辑疗法。Vertex Pharmaceuticals科学负责人大卫·阿特舒勒（David Altshuler）看好基因编辑的多功能性，同样的疗法既可以用于治疗镰状细胞贫血也可以用来治疗地中海贫血。

Editas和Intellia这两家公司的市值相对较小，均为50亿美元左右。Editas正在进行一项治疗视网膜疾病的临床试验，并计划开始镰状细胞贫血、地中海贫血和现成的细胞疗法对抗癌症的临床试验。

Intellia也在英国进行镰状细胞治疗试验，该试验得到了诺华公司的支持。Intellia还与Regeneron Pharmaceuticals （REGN）合作启动了第一个系统注入患者的编辑疗法的试验——目的是剔除导致甲状腺素运载蛋白突变的基因，突变的甲状腺素运载蛋白数量增多会慢慢导致患者死亡，相关数据或将于今年开始公布。和早衰症一样，这种疾病不能通过基因疗法来治疗，因为突变的基因会不断产生突变的甲状腺素运载蛋白，而且会控制已转移的健康基因的产生。

Chardan的列夫谢茨对上述三家公司的评级都为“买入”。她说，“三家公司的研发方向都略有不同。”但基因编辑有望成为一项终身治疗方案，她认为这是一个优势。

其他分析师认为很难对使用基因编辑技术的公司进行合理估值，他们给出的目标价远低于该技术获得诺贝尔奖后相关公司目前已经上涨的股价。如果稀缺性的价值激发了人们的热情，那么竞争就来了。杜德纳目前为Scribe Therapeutics、Caribou Biosciences和Mammoth Biosciences等尚未上市的公司提供建议。Raymond James分析师史蒂文·希德豪斯（Steven Seedhouse）给予Crispr Therapeutics“跑输大盘”的评级，他认为其高昂的股价高估了Crispr-Cas相对于其他技术的优势。希德豪斯还认为，Editas已经涨得太高，他给予“和大盘一致”的评级。他给予估值最低的Intellia“跑赢大盘”的评级。

尽管大多数投资者看涨Crispr-Cas技术相关股票，但他们似乎对Beam这家公司更感兴趣。尽管比其他公司晚了四年才开始运营，而且开展临床试验的时间也较晚，但按近期107美元的股价计算，Beam的市值为57亿美元，高于Intellia和Editas。

Beam是由刘如谦和Editas其他几位联合创始人创办的，目的是将碱基编辑商业化，碱基编辑是一种更精确的Crispr引导修复形式，于2016年由刘如谦的实验室推出。当一种疾病是由一个基因中的一个不正确的碱基引起时——大约30%的已知遗传问题是由这种点突变引起的——碱基编辑可以通过交换一个C和一个T或一个A和一个G来纠正这个问题，与其他基因编辑技术不同的是，它不会把两条DNA链都切断。

Beam首席执行官埃文斯说，“Crispr-Cas唯一能做的就是切割DNA，实际上无法控制在成功切割后会发生什么。通过碱基编辑，我们改变了单个碱基，就好像细胞没有注意到它们被编辑过一样。”

在截至2020年9月的九个月里，Beam耗费约7000万美元现金，目前仍有超过3亿美元现金。该公司的目标指向基因编辑先驱们所寻求治疗的几种疾病，包括镰状细胞病，Bean有意今年开始对其进行临床试验。

碱基编辑可以解决其他基因技术无法解决的问题，比如早衰症。单次注射就可以纠正实验室小鼠的早衰症基因。Crispr-Cas在剪切DNA时可能会把患者的其他健康基因拷贝作为目标，健康基因拷贝与毒性基因只有一个碱基对的差别。Crispr-Cas在编辑实验室小鼠早衰症基因时获得的效果平平。

新的基因编辑策略即将问世。碱基编辑只能纠正单点突变。Crispr-Cas技术可以有效地干扰目标基因，但到目前为止还没有实现精确向基因中插入所需的代码片段。2019年，刘如谦的实验室展示了一种实现这一目标的方法，即一种名为先导编辑（prime editing）的技术。

先导编辑技术可以在一个精确的位置插入、删除或替换几十个碱基对序列，这可能是永久性修复某些囊性纤维化所需要的。先导编辑也可以交换碱基对，而碱基编辑做不到，这也是Beam为一种比其他疗法更能直接修复镰状细胞的疗法发放了先导编辑技术授权的原因。

虽然先导编辑还不能在某些类型的细胞中有效工作，但刘如谦认为这项技术最终将用于研究近90%的致病突变的疗法。

为了进行更大的插入和删除，研究人员对细菌如何利用转座酶和重组酶重组大块DNA感兴趣。刘如谦等研究人员已经发现，重组酶可以操纵哺乳动物细胞中DNA的大片段，但只限于基因组中某些位置。

这些技术已经引起了生物技术领域最有洞察力的风险投资者之一努巴尔·阿费彦（Noubar Afeyan）的注意。新冠疫苗开发公司Moderna （MRNA）就是由他的公司——设在马萨诸塞州剑桥市的Flagship Pioneering创办的。去年，Flagship Pioneering创办了一家名为Tessera Therapeutics的初创公司，计划利用转座酶剪切和粘贴整个基因。

Tessera Therapeutics和其他实验室都还没有证明转座酶可以通过编程用于针对多种DNA，至少在比细菌更复杂的细胞中是这样。但Tessera Therapeutic首席执行官杰弗里·冯·马尔查恩（Geoffrey von Maltzahn）说，他的公司将证明，转座酶可以添加细胞分裂时不会遗留下来的新基因。这或许可以用于治疗婴儿，而不用像基因疗法那样必须等到患者的生长速度放缓。1月12日，Tessera Therapeutics宣布从软银集团（SoftBank Group）、Alaska Permanent Fund和卡塔尔投资局（Qatar Investment Authority）等投資者那里获得了2.3亿美元的注资。

刘如谦称，所有这些基因工具都能派上用场。“一些非Crispr碱基编辑器和核酸酶被广泛使用，”他说，“在实际应用中，核酸酶、碱基编辑器和先导编辑器都有各自的优缺点，这取决于具体的应用。”

当然，投资者暂时还不能指望这些基因编辑项目能盈利。基因转移疗法的临床试验耗费的时间比所有人的预期都要长，美国食品药品监督管理局（FDA）曾多次要求试验暂停，以调查可能存在的安全问题。基因编辑临床试验可能要到2023年或2024年才能获得批准。

与基因转移疗法一样，基因编辑疗法每次的治疗收入确实有可能达到100万至200万美元，即使对罕见疾病的治疗也是如此。在发达市场，患有某种特定遗传疾病的人口可能有数百或数千人，治疗每种疾病的收入可能达到几十亿美元。在现有患者获得治疗后，年销售量将逐渐减少到和新病例出现相当的水平。

辉瑞正在与政府和私人买方讨论新技术的付费方案计划，即使该公司的基因转移疗法尚未获得批准。辉瑞罕见病部门总裁瓦尔马称，政府正在考虑按效果付费的模式或采用年金模式，多年内分期付款。保险公司则已研究了针对遗传疾病的风险分担计划。

瓦尔马称，随着一次性治疗取代长期销售，制药行业的财务模式将发生变化。他说，“传统药品往往在失去专营权前的至少三四年达到顶峰，基因疗法可能正好相反，也就是说在头三年里达到顶峰。”

虽然基因编辑类股已经突破了自己的目标价，但许多生物技术公司的经历表明，选择新技术平台的切入点非常不容易。明智的投资者可能在等待更多科学研究方面的消息，想进行收购的制药公司可能也在观望。

（《巴伦周刊》英文版2021年1月14日）