质子泵抑制剂引起心血管疾病作用机制的研究进展

刘 威 刘树青

1 江苏医药职业学院，江苏省盐城市 224005； 2 徐州医科大学附属淮安医院 淮安市第二人民医院消化科

质子泵抑制剂(PPIs)被广泛用于治疗消化性溃疡和胃食管反流等以胃酸过多为特征的疾病[1]。PPIs通过抑制壁细胞质子泵(H+-K+-ATP酶)阻断胃酸分泌，是临床上抑制胃酸分泌最有效的药物。研究显示在治疗糜烂性食管炎、缓解胃灼热症状和治疗消化性溃疡方面,PPIs比安慰剂和组胺2受体拮抗剂(H2RAs)更有效[2]。然而PPIs相关的不良反应越来越多，最近的研究报告了长期使用PPIs可能引起的不良临床结果，如慢性肾脏疾病、终末期肾脏疾病、骨折、痴呆、感染以及维生素和矿物质缺乏。美国食品和药物管理局(FDA)于2009年发布了针对同时使用PPIs和氯吡格雷的警示。此后，许多研究者已经研究了PPIs对心血管疾病的药理学和临床结果的影响，但通常以相互矛盾的结果结束。本文旨在概述PPIs引起心血管疾病的作用机制。

1 PPIs

1.1 PPIs的作用机制 PPIs是苯并咪唑化合物，它通过阻断胃壁细胞上的H+-K+-ATP酶抑制胃酸分泌[3]。PPIs的母体化合物是无活性的，但是当壁细胞管腔内处于低pH环境时，它就会被激活形成四环亚磺酰胺代谢物[3-4]，这些代谢物通过与H+-K+-ATP酶α亚基中半胱氨酸残基上的巯基脱水偶联作用形成共价二硫键，从而抑制 H+-K+-ATP酶的活性，发挥抑制胃酸的作用。PPIs的活化受到电离常数(pKa)和靶细胞pH水平的影响[3]。Kromer等[4]表示当pH为1.2时，PPIs的活化半衰期为1.3～4.6min。相反，当pH为5.1时，雷贝拉唑的活化半衰期增加至0.12h，奥美拉唑的为1.4h；兰索拉唑的为1.5h；泮托拉唑的为4.7h。此外，Besancon及其同事观察到雷贝拉唑在体外对H+-K+-ATP酶的抑制最快，其次是兰索拉唑、奥美拉唑，最后是泮托拉唑。尽管PPIs的半衰期相对较短，但它们的活性持续时间能够延长至给药后3d，这归因于它们对H+-K+-ATP酶抑制作用的不可逆性。尽管存在个体差异，但是各种PPI之间的半衰期与最大血浆浓度时间相似[3]。

1.2 PPIs的代谢 PPIs是一种药物前体，它的代谢需要经过肝脏进行生物转化，其主要由CYP2C19和CYP3A4介导[3]，每种PPI的代谢在特定细胞色素450(CYP450)同工酶的特征和程度方面不同。根据PPIs的药物遗传学，CYP2C19变异等位基因(如CYP2C19*2)对PPIs代谢的影响可归纳为：奥美拉唑和埃索美拉唑>泮托拉唑>兰索拉唑>雷贝拉唑[5]。

1.2.1 奥美拉唑与埃索美拉唑：奥美拉唑是研究最多、受CYP450活性变化影响最大的PPI。CYP2C19是负责奥美拉唑生物转化的主要酶，它对奥美拉唑的亲和力比CYP3A4约高10倍[5]。奥美拉唑的主要代谢途径是通过CYP2C19将其转化为5-羟基奥美拉唑，随后通过CYP3A4转化为5-羟基奥美拉唑砜。它的次要代谢途径是直接通过CYP3A4将母体药物转化成硫化物和奥美拉唑砜[3, 5]。埃索美拉唑是外消旋奥美拉唑，在埃索美拉唑的研究中，除了在体外观察到较慢的5’羟基化步骤外，它的代谢途径与奥美拉唑的代谢途径类似。

1.2.2 泮托拉唑：泮托拉唑主要通过CYP2C19代谢为二甲基泮托拉唑(5-羟基泮托拉唑)，并且在较小程度上通过CYP3A4代谢为泮托拉唑砜和硫化物。5-羟基泮托拉唑通过磺基转移酶迅速转化为硫酸泮托拉唑[5]。这种转化可以降低泮托拉唑与由CYP2C19代谢的抗血小板或其他药物之间的药物相互作用。最近，韩国的一项随机对照试验[6]显示泮托拉唑不会增加接受双重抗血小板治疗患者的血小板聚集。

1.2.3 兰索拉唑：兰索拉唑主要通过CYP2C19和CYP3A4分别代谢成5-羟基兰索拉唑和兰索拉唑砜或硫化物，随后通过CYP3A4和CYP2C19转化为5-羟基兰索拉唑砜和硫化物[3,7]。Furuta等在健康志愿者中进行了一项研究，旨在评估CYP2C19基因型对兰索拉唑酸抑制作用的影响。该项研究得出兰索拉唑对胃内pH值的影响与CYP2C19基因型的状态密切相关。

1.2.4 雷贝拉唑：雷贝拉唑主要通过非酶途径降解为硫醚雷贝拉唑。除了非酶途径外，还有少量雷贝拉唑分别被CYP2C19和CYP3A4转化为去甲基雷贝拉唑和雷贝拉唑砜。因此，与其他PPIs相比，雷贝拉唑具有受CYP2C19基因型影响较小的优点。

2 CYP2C19

2.1 药物的相互作用 由于阿司匹林联合氯吡格雷的双重抗血小板治疗(DAPT)导致相关的消化道出血风险增加，使得多个指南建议同时使用PPIs，特别是既往有消化道出血病史或者其他危险因素[如：正在使用非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、抗凝药]的患者[8]。氯吡格雷是噻吩并吡啶类腺苷二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，是一种药物前体，它在体内需要通过氧化、水解两步连锁反应代谢成一种具有活性的硫醇衍生物，其与血小板上的ADP受体P2Y12不可逆结合，从而阻止ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，同时抑制继发于ADP介导的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GP Ⅱb/Ⅲa)的活化，最终起到抑制血小板聚集的作用。然而氯吡格雷发挥抗血小板聚集作用的过程同样也受CYP450同工酶系统的调控，其中CYP2C19在这一过程中起主要作用[9]。由此可见PPIs与氯吡格雷有着相同的代谢途径。当两种药物伴随使用时，PPIs可能通过竞争CYP2C19上的相同结合位点，抑制氯吡格雷活化，从而减弱氯吡格雷的抗血小板效果，最终增加心血管疾病的风险。Furuta等[10]的回顾性研究表明，接受PPIs治疗的患者的死亡率和再住院率显著高于对照组。该结果与Kreutz等[7]的研究结果一致，该研究表明PPIs和氯吡格雷联合治疗的患者主要心血管事件发生率为25%，而单用氯吡格雷治疗的患者发生率为17.9%。另外，根据对随机对照试验和观察性研究进行回顾性分析的meta分析的结果，我们得出：在PCI后伴随给予氯吡格雷和PPIs治疗与不良心血管事件显著相关[11]。然而，Wei P等[12]表明短期应用泮托拉唑联合阿司匹林和氯吡格雷不会增加主要不良心血管事件(MACEs)的发生率[包括继发性心力衰竭、严重心律失常(室性心动过速、心室颤动、Ⅱ度或Ⅲ度的房室传导阻滞)、心绞痛后的梗死、复发性心肌梗死和心源性死亡]。

2.2 CYP2C19的基因多态性 体内CYP450酶的活性直接影响氯吡格雷的药代动力学和药效学。已知有25种CYP2C19等位基因变异，其中许多编码减少或完全丧失功能的酶变体。编码功能降低的最常见变体是*2和*3。CYP2C19功能丧失的酶变体与较低的活性代谢物暴露有关。基于CYP2C19的底物代谢能力，个体可以分为超速代谢者(UM)、广泛代谢者(EM)、中间代谢者(IM)或不良代谢者(PM)。EM的CYP2C19*1等位基因是纯合的，其与功能性CYP2C19介导的代谢有关。IM基因型包括一个野生型等位基因和一个编码功能降低或丧失(例如*1/*2，*1/*3)的变体等位基因，导致CYP2C19活性降低[8]。PM具有两个功能丧失的等位基因(例如*2/*2，*2/*3，*3/*3)，导致CYP2C19活性显著降低或丧失。携带一个或两个*17功能等位基因的个体可能被归类为UM。全基因组关联研究发现CYP2C19*2与氯吡格雷反应显著相关[13]，大量荟萃分析显示杂合性(如*1/*2)和纯合性(如*2/*2)氯吡格雷治疗的急性冠脉综合征(ACS)或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者在基因剂量效应下出现严重不良心血管事件的风险增加。这种效应对于其他CYP2C19底物不太明显，其受PM基因型影响更大(例如，*2/*2)。同时研究表明CYP2C19*2和*3是亚洲人群中CYP2C19的2个主要的有意义的基因突变。Chen等[14]研究认为我国汉族 ACS 患者中，与未携带CYP2C19*2突变基因的患者相比，CYP2C19*2突变基因携带者的血小板聚集率明显升高。张立国等[15]研究提示云南汉族携带CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3基因型的人群冠心病发生率增加。另外，UM患者的血小板抑制和氯吡格雷反应增加，并可能增加出血的风险。然而，功能丧失性等位基因和*17复合杂合子基因型(例如*2/*17)目前尚不清楚，但可能与底物有关并与IM表型更一致。

随后学者又发现通过直接抑制P2Y12受体而不经过CYP2C19酶代谢的替格瑞洛与PPIs合用时，心血管疾病的发生风险同样增加[9]。大型临床试验发现与未使用PPIs的ACS患者相比，长期使用PPIs的ACS患者的MACEs和死亡率明显增加。2015年，Shah等[16]调查了大约1 600万份临床文件，涉及290万例患者的药物使用数据，发现在一般人群中，PPIs的使用与心肌梗死(MI)风险相关；另外，该研究进一步发现PPIs使用者心血管死亡的风险增加了2倍，患MI的风险增加了16%，而H2RAs使用者没有这种联系。心血管疾病风险增加的一个可能的解释是PPIs可能直接改变心血管稳态。最近的一项荟萃分析[17]表明，血浆/血清不对称二甲基精氨酸(ADMA)浓度升高通过一氧化氮(NO)介导的过程如内皮依赖性血管舒张和血管张力和血压的调节来独立预测心血管事件的不良后果。

3 不对称二甲基精氨酸

ADMA是一种天然存在的L-精氨酸类似物，来源于甲基化蛋白质的蛋白水解。它是所有一氧化氮合酶[NOS：内皮型(e)、神经元型(n)、诱导型(i)]的抑制剂。NOS是催化L-精氨酸合成NO的一组酶。NO是调节血管稳态的重要分子，它能诱导舒张血管，抑制内皮细胞和中性粒细胞黏附分子的表达，抑制血小板聚集，长期发挥抗增殖作用，它是一种具有抗血栓形成和抗动脉粥样硬化特性的强效血管舒张剂。ADMA抑制NO生物合成的改变与心血管疾病发病有关。约80%的ADMA通过二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(DDAH)在细胞内降解成瓜氨酸和二甲胺，其余则通过尿液排出。后来Willet等人发现ADMA的降解仅依赖于二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶的亚型1(DDAH1)的活性[17]。

Ghebremariam等[18]报道，PPIs具有竞争性抑制DDAH1的作用，其具有将不对称二甲基精氨酸(ADMA)降解为L-瓜氨酸和二甲胺的功能，从而增加ADMA浓度。PPIs介导的DDAH1抑制与细胞内ADMA浓度增加和内皮细胞中NO合成减少相关。该研究通过提供生物化学、细胞、离体和体内数据，揭示了常用PPIs直接与人DDAH相互作用并显著抑制其活性，由此增加内皮和血清ADMA水平，并预计ADMA水平的增加会损害血管NOS活性，增加氧化应激，降低血管舒张功能，并损害血管保护机制。血管稳态的破坏可能解释大型临床试验中ACS患者与长期使用PPIs相关的MACEs和死亡率增加的病理机制。Erdal Cavusoglu等[19]认为ADMA基线水平升高是ACS患者全因死亡、致命性或非致命性心肌梗死以及卒中的复合终点事件的强有力、独立的预测因子。值得关注的是，ADMA水平的长期升高可能会对使用PPIs的普通人群产生影响。但是，Kruzelnicka等[20]表示PPIs并不影响男性非糖尿病的稳定型冠心病患者的血清ADMA水平。在具有心血管疾病史的受试者中，Hulot等[10]进行的体外和体内研究均质疑了PPIs通过抑制DDAH1升高 ADMA增加心血管疾病风险的这一机制。这项研究表明，PPIs对DDAH1的体外抑制作用受实验条件和PPIs随时间稳定性的高度影响。这表明使用PPIs不会导致普通人群血浆ADMA浓度的显著增加，并且认为需要进一步的研究来确定PPIs增加心血管疾病风险的病理生理机制。

综上所述，关于PPIs增加心血管疾病风险的研究结果存在矛盾，已知的机制不仅是通过竞争性抑制CYP450同工酶CYP2C19，而且可能通过抑制DDAH1升高ADMA，甚至还可能存在其他未知的病理生理机制。同时，根据相关回顾性研究的结果，并未发现PPIs导致心血管疾病发生率增加。这个矛盾需要我们进一步研究，尤其是评估普通人群使用PPIs的相关潜在心血管事件的风险还需要更深入细致的研究以及大样本的随机对照实验来证实，这对临床医师合理规范地使用PPIs至关重要。临床医师应权衡并评估长期口服PPIs的风险，从而最大程度使患者获得益处。