蒲公英质量标准提升及不同产地药用蒲公英质量评价

2021-05-10惠西珂李超谷巍巢建国王凯韩怡王玉卓王圆圆张松保

中国药房 2021年7期

惠西珂李超谷巍巢建国王凯韩怡王玉卓王圆圆张松保

摘要目的：提升蒲公英药材质量标准，并评价不同产地药用蒲公英药材的质量。方法：在2020年版《中国药典》（一部）“蒲公英”项下规定的基础上，增加水溶性浸出物（热浸法）、醇溶性浸出物（热浸法）、总黄酮、绿原酸、咖啡酸、菊苣酸和异绿原酸A的含量测定方法，同时以8个产地42批药用蒲公英药材为对象建立高效液相色谱（HPLC）指纹图谱，并基于上述结果進行主成分分析。结果：42批药用蒲公英药材的醇溶性浸出物含量为15.30%～30.40%，水溶性浸出物含量为27.59%～38.96%。总黄酮（紫外-可见分光光度法）和绿原酸、咖啡酸、菊苣酸、异绿原酸A（HPLC法）的质量浓度分别在0.016～0.096、0.003～0.196、0.004～0.117、0.025～1.578、0.002～0.152 mg/mL范围内线性关系良好（R2均大于0.999 0）;精密度、稳定性、重复性试验的RSD均小于2.00%（n=6）;平均加样回收率为98.97%～103.53%，RSD为1.19%～1.58%。42批药用蒲公英药材中总黄酮、绿原酸、咖啡酸、菊苣酸、异绿原酸A的含量分别为0.734%～3.700%、0.004%～0.123%、0.006%～0.087%、0.073%～1.499%、0.005%～0.109%。42批药用蒲公英样品的HPLC指纹图谱共有峰相对保留时间的RSD为0～0.94%，相对峰面积的RSD为0～125.57%，其中39批样品相似度大于0.900。主成分分析结果显示，陕西产药用蒲公英药材的综合质量较优，河北产药材次之。结论：拟定蒲公英药材中醇溶性浸出物、水溶性浸出物、总黄酮、绿原酸、咖啡酸、菊苣酸、异绿原酸A的含量分别不得低于17.0%、27.0%、1.383%、0.024%、0.021%、0.450%、0.021%。陕西产药用蒲公英药材除咖啡酸含量相对较低外，其余各项指标均较优;河北产药材的咖啡酸含量高于陕西产药材，其他各项指标略低于陕西产药材;其余产地的药用蒲公英药材综合质量相对较差，且同一产地不同批次间的药材质量不稳定。

关键词蒲公英;质量标准;质量评价;高效液相色谱法;指纹图谱;主成分分析;药用蒲公英

中图分类号 R282 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）07-0818-07

ABSTRACT OBJECTIVE： To improve the quality standard of Taraxaci Herba， and to evaluate the quality of T. officinale from different origins. METHODS： Based on the provisions of the 2020 edition of Chinese Pharmacopoeia （part Ⅰ） under the item “Taraxaci Herba”， the method of content determination was added for the detection of water-soluble extracts （hot extraction method） and alcohol-soluble extracts （hot extraction method）， total flavonoids， chlorogenic acid， caffeic acid， cichoric acid and isochlorogenic acid A. HPLC fingerprint was established by using 42 batches of T. officinale from 8 producing areas as object， and principal component analysis was performed on the basis of above results. RESULTS： The contents of alcohol-soluble extracts in 42 batches of T. officinale were 15.30%-30.40%， and those of water-soluble extracts were 27.59%-38.96%. The concentration of total flavonoids （UV spectrophotometry）， chlorogenic acid， caffeic acid， cichoric acid and isochlorogenic acid A（HPLC method） were 0.016-0.096， 0.003-0.196， 0.004-0.117， 0.025-1.578， 0.002-0.152 mg/mL， respectively （all R2>0.999）; RSDs of precision， stability and repeatability tests were all lower than 2.00% （n=6）; average sample recovery were 98.97%-103.53%， and RSDs were 1.19%-1.58%. The contents of total flavonoids， chlorogenic acid， caffeic acid， cichoric acid and isochlorogenic acid A were 0.734%-3.700%，0.004%-0.123%， 0.006%- 0.087%， 0.073%-1.499%， 0.005%-0.109% respectively in 42 batches of T. officinale. For 42 batches of T. officinale samples in HPLC fingerprint， RSDs of the relative retention time of the common peak were 0-0.94%， and RSDs of the relative peak area were 0-125.57%. Among them， the similarity of 39 batches of samples was all higher than 0.900. Results of principal component analysis showed that the quality of T. officinale from Shaanxi province was better， followed by medicinal materials from Hebei province. CONCLUSIONS： Tentatively， the contents of alcohol-soluble extract， water-soluble extract， total flavonoids， chlorogenic acid， caffeic acid， cichoric acid and isochlorogenic acid A shall not be less than 17.0%， 27.0%， 1.383%， 0.024%， 0.021%， 0.450%， 0.021% for Taraxaci Herba. In addition to the low content of caffeic acid in T. officinale from Shaanxi province， the other indexes were better; the content of caffeic acid in T. officinale from Hebei province was higher than that from Shaanxi province， and other indicators were slightly lower than that from Shaanxi province. The quality of comprehensive evaluation of T. officinale from other origins was relatively poor， and the quality of different batches of medicinal materials from the same origin was unstable.

KEYWORDS Taraxaci Herba; Quality standard; Quality evaluation; HPLC; Fingerprint; Principal component analysis; Taraxacum officinale

蒲公英为菊科植物蒲公英Taraxacum mongolicum Hand.-Mazz.、碱地蒲公英T. sinicum Kitag.或同属数种植物的干燥全草，性味苦、甘、寒，归肝、胃经，具有清热解毒、消肿散结、利尿通淋的功效，常用于治疗疔疮肿毒、乳痈、目赤、肺痈、肠痈、湿热黄疸和热淋涩痛等症[1]。大多数清热解毒、抗菌消肿类中药复方制剂均含有蒲公英，且用量较大，故该药材的质量关系到相关制剂的疗效。然而，由于蒲公英同属植物品种较多且采收期不一，市面上所售的蒲公英药材质量良莠不齐，严重影响了临床疗效，因而有必要对其质量进行综合性评价。

2020年版《中国药典》（一部）“蒲公英”项下仅有性状、鉴别、水分检查和菊苣酸含量测定项[2]，并不能全面、综合地控制该药材质量。研究表明，蒲公英药材中主要含有酚酸类和黄酮类化合物[3]，其中有关咖啡酸、菊苣酸和绿原酸的研究较多，该3种成分具有显著的抗菌、抗炎等作用，并可有效抑制乳腺癌细胞增殖[4-6];异绿原酸A与绿原酸属同分异构体，具有抗菌、抗炎和抗氧化作用[7-9];黄酮类化合物具有很强的抗氧化和自由基清除作用[10]。上述化合物在蒲公英药材中含量较高且作用明确，故本研究在2020年版《中国药典》（一部）“蒲公英”项下规定的基础上，增加了水溶性浸出物（热浸法）、醇溶性浸出物（热浸法）、总黄酮、绿原酸、咖啡酸、菊苣酸和异绿原酸A的含量测定，同时以8个产地共42批药用蒲公英为对象，建立了该药材的高效液相色谱（HPLC）指纹图谱，并基于上述结果进行主成分分析，以期为蒲公英的种质资源筛选、质量控制和进一步开发利用提供依据。

1 材料

1.1 主要仪器

本研究所用的主要仪器有2695型HPLC仪、2998 PDA型紫外检测器（美国Waters公司），UV-1800PC型紫外-可见分光光度计（上海美谱达仪器有限公司），KH-500DB型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司），HH-S型恒温水浴锅（金坛市医疗仪器厂）。

1.2 主要试剂

本研究所用的主要試剂有绿原酸、咖啡酸、芦丁对照品（南京良纬生物科技有限公司，批号分别为lw18022809、lw18013006、lw18012501，纯度均大于98%），菊苣酸对照品（上海源叶生物科技有限公司，批号P02J9F51964，纯度>98%），异绿原酸A对照品（南京金益柏生物科技有限公司，批号JBZ-1451，纯度>98%）;甲醇、乙腈为色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为超纯水。

1.3 药材

本研究收集了甘肃、河南、湖北、山西、河北、安徽、江苏和陕西等8个蒲公英种植基地共42批蒲公英药材样品（表1）。所有样品均由南京中医药大学药学院巢建国教授鉴定为菊科植物药用蒲公英T. officinale F.H.Wigg.的干燥全草。样品留样保存于南京中医药大学中药资源生产技术服务中心。

2 方法与结果

2.1 浸出物含量测定

按照2020年版《中国药典》（四部）通则2201“浸出物测定法”对蒲公英药材中的水溶性浸出物和醇溶性浸出物含量进行测定[11]。每批样品平行测定3次，取均值。结果，42批蒲公英药材中醇溶性浸出物的含量为15.30%～30.40%，均值为23.04%;水溶性浸出物的含量为27.59%～38.96%，均值为34.48%。蒲公英药材的浸出物含量测定结果如表2所示。

参考以往发表过的文献[12-14]，并通过SPSS 22.0统计软件分析，将上述平均含量的98%置信区间下限的80%作为限量标准（下同），拟定蒲公英药材中醇溶性浸出物的含量不得低于17.0%，水溶性浸出物的含量不得低于27.0%。

2.2 总黄酮含量测定

以芦丁为对照品，采用紫外-可见分光光度法测定蒲公英药材中总黄酮的含量。

2.2.1 对照品溶液的制备精密称取芦丁对照品10 mg，置于50 mL量瓶中，加甲醇适量，置水浴上微热使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，即得（每1 mL中含芦丁0.2 mg）。

2.2.2 供试品溶液的制备精密称取样品粉末（过三号筛）2 g，加入甲醇20 mL，超声提取（功率250 W，频率40 kHz）2次，每次30 min，滤过，滤液合并至50 mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，过0.45 μm微孔滤膜，即得。

2.2.3 测定方法精密量取供试品溶液适量置于25 mL量瓶中，加水至6 mL;加入5%亚硝酸钠溶液1 mL，摇匀，放置6 min;加入10%硝酸铝溶液1 mL，摇匀，放置6 min;加入4%氢氧化钠溶液10 mL，再加水定容，摇匀，放置15 min[15]，然后按照2020年版《中国药典》（四部）通则0401“紫外-可见分光光度法”在509 nm波长处测定其吸光度[11，15]。

2.2.4 线性关系考察分别精密量取“2.2.1”项下对照品溶液2、4、6、8、10、12 mL，按“2.2.3”项下方法测定。以吸光度（A）为纵坐标、芦丁质量浓度（c）为横坐标绘制标准曲线，得到回归方程A=11.151c+0.015 5（R2=0.999 8）。结果表明，芦丁质量浓度在0.016～0.096 mg/mL范围内与其吸光度呈良好的线性关系。

2.2.5 精密度试验取供试品溶液（编号为河南9）适量，按“2.2.3”项下方法测定吸光度，重复测定6次。结果，吸光度的RSD=0.43%（n=6），表明该方法精密度良好。

2.2.6 稳定性试验取供试品溶液（编号为江苏34）适量，按“2.2.3”项下方法分别在溶液制备后0、10、20、30、40、50、60 min测定吸光度。结果，吸光度的RSD=2.40%（n=7），表明供试品溶液在制备后60 min内稳定性良好。

2.2.7 重复性试验取样品（编号为甘肃7）粉末适量，共6份，分别按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，再按“2.2.3”项下方法测定吸光度，并采用标准曲线法计算总黄酮（以芦丁计）的含量。结果，总黄酮含量的RSD=0.97%（n=6），表明该方法重复性良好。

2.2.8 加样回收率试验取样品（编号为甘肃7）粉末适量，共6份，分别加入与其总黄酮含量相当的对照品溶液，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，再按“2.2.3”项下方法测定吸光度，计算其总黄酮含量和加样回收率。结果，平均加样回收率为101.8%，RSD=0.59%（n=6），表明该方法准确度良好。

2.2.9 总黄酮的含量测定取42批蒲公英药材样品，分别按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，再按“2.2.3”项下方法测定吸光度，采用标准曲线法计算其总黄酮含量。每批样品平行测定3次，取均值。结果，42批蒲公英药材中总黄酮的含量为0.734%～3.700%，均值为1.959%（表3）。拟定以干燥品计算，蒲公英药材中总黄酮的含量不得低于1.383%。

2.3 绿原酸、咖啡酸、菊苣酸和异绿原酸A的含量测定

采用HPLC法测定蒲公英药材中绿原酸、咖啡酸、菊苣酸和异绿原酸A的含量。

2.3.1 色谱条件色谱柱为XTERRA?MS C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流动相为乙腈（A）-0.1%磷酸溶液（B），梯度洗脱（表4）;检测波长为325 nm;流速为1.0 mL/min;柱温为40 ℃;进样量为10 μL。

2.3.2 混合对照品溶液的制备精密称取绿原酸、咖啡酸、菊苣酸和异绿原酸A对照品各适量，加甲醇制成每1 mL含0.196 mg绿原酸、0.117 mg咖啡酸、1.578 mg菊苣酸和0.152 mg异绿原酸A的混合对照品溶液，摇匀，即得。

2.3.3 供试品溶液的制备精密称取样品粉末（过三号筛，下同）约1 g，加入80%甲醇10 mL，称定质量，超声（功率250 W，频率40 kHz）60 min，用80%甲醇补足减失的质量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

2.3.4 系统适用性试验精密吸取“2.3.2”项下对照品溶液与“2.3.3”项下供试品溶液各10 μL，按“2.3.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图（图1）。结果显示，理论板数按咖啡酸峰计算不低于3 000，4种酚酸类成分色谱峰的分离度均大于1.5、拖尾因子为0.95～1.05。

2.3.5 线性关系考察取“2.3.2”项下混合对照品溶液，用甲醇稀释成绿原酸质量浓度依次为0.098、0.049、0.025、0.012、0.006、0.003 mg/mL，咖啡酸质量浓度依次为0.059、0.029、0.015、0.007、0.004、0.002 mg/mL，菊苣酸质量浓度依次为0.789、0.395、0.197、0.099、0.049、0.025 mg/mL，异绿原酸A质量浓度依次为0.076、0.038、0.019、0.010、0.005、0.002 mg/mL的梯度浓度混合对照品溶液。取上述各梯度浓度混合对照品溶液和“2.3.2”项下混合对照品溶液，按“2.3.1”项下色谱条件进样测定，記录色谱图。以各成分的质量浓度（X）为横坐标、峰面积（Y）为纵坐标进行线性回归，结果如表5所示。

2.3.6 精密度试验取“2.3.2”项下混合对照品溶液，按“2.3.1”项下色谱条件连续进样测定6次，记录色谱图。结果，4种酚酸类成分峰面积的RSD均小于2.00%（n=6），表明仪器精密度良好。

2.3.7 稳定性试验取样品（编号为山西22）粉末适量，按“2.3.3”项下方法制备供试品溶液，再于常温下放置0、4、8、12、18、24 h时按“2.3.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图。结果，4种酚酸类成分峰面积的RSD均小于2.00%（n=6），表明供试品溶液在常温下放置24 h内稳定性良好。

2.3.8 重复性试验取样品（编号为山西22）粉末适量，共6份，分别按“2.3.3”项下方法制备供试品溶液，再按“2.3.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积并按标准曲线法计算样品中4种酚酸类成分的含量。结果，4种酚酸类成分含量的RSD均小于2.00%（n=6），表明该方法重复性良好。

2.3.9 加样回收率试验精密称取已知含量的样品（编号为甘肃4）粉末0.6 g，共6份，加入等量的对照品，按“2.3.3”项下方法制备供试品溶液，再按“2.3.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，按标准曲线法计算样品含量并计算加样回收率。结果，样品中绿原酸、咖啡酸、菊苣酸和异绿原酸A的平均加样回收率分别为103.53%、98.97%、99.46%、101.65%，RSD分别为1.58%、1.19%、1.52%、1.15%（n=6），表明该方法准确度良好。

2.3.10 4种酚酸类成分的含量测定取42批蒲公英药材样品，分别按“2.3.3”项下方法制备供试品溶液，再按“2.3.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，按标准曲线法计算样品含量。每批样品平行测定3次，取均值。结果，42批蒲公英药材中绿原酸、咖啡酸、菊苣酸和异绿原酸A的含量分别为0.004%～0.123%、0.006%～0.087%、0.073%～1.499%和0.005%～0.109%，均值分别为0.039%、0.034%、0.548%和0.034%（表3）。拟定按干燥品计算，蒲公英药材中绿原酸的含量不得低于0.024%、咖啡酸的含量不得低于0.021%、异绿原酸A的含量不得低于0.021%。

蒲公英药材的上述4种酚酸类成分中，2020年版《中国药典》（一部）只对菊苣酸进行了含量限定（不得低于0.45%）[2]，本研究也以此作为菊苣酸的限量标准。测定结果显示，42批蒲公英药材中菊苣酸的含量为0.073%～1.499%，其中河北、江苏和陕西所产药材的菊苣酸含量远远高出药典规定，且各产地药材的菊苣酸含量差异明显。

由表2和表3可以看出，河北产蒲公英药材中的浸出物和各种成分的含量均符合所拟定的限量标准;陕西产蒲公英药材中除咖啡酸含量略低以外，浸出物、总黄酮和其余3种酚酸类成分的含量均远远超过所拟定的限量标准。上述结果对筛选优质蒲公英种植基地具有一定的参考价值。

2.4 蒲公英药材的HPLC指纹图谱研究

2.4.1 精密度试验取样品（编号为甘肃7）粉末适量，按“2.3.3”项下方法制备供试品溶液，再按“2.3.1”项下色谱条件连续进样测定6次，以菊苣酸色谱峰为参照峰，记录各共有峰的相对保留时间和相对峰面积。结果，14个共有峰相对保留时间的RSD均小于0.31%、相对峰面积的RSD均小于3.70%（n=6），表明该方法精密度良好。

2.4.2 稳定性试验取样品（编号为甘肃1）粉末适量，按“2.3.3”项下方法制备供试品溶液，再于常温下放置0、4、8、12、18、24 h时按“2.3.1”项下色谱条件进样测定，以菊苣酸色谱峰为参照峰，记录各共有峰的相对保留时间和相对峰面积。结果，14个共有峰相对保留时间的RSD均小于0.45%、相对峰面积的RSD均小于4.05%（n=6），表明该方法稳定性良好。

2.4.3 重复性试验取样品（编号为山西21）粉末适量，共6份，分别按“2.3.3”项下方法制备供试品溶液，再按“2.3.1”项下色谱条件进样测定，以菊苣酸色谱峰为参照峰，记录各共有峰的相对保留时间和相对峰面积。结果，14个共有峰相对保留时间的RSD均小于0.21%、相对峰面积的RSD均小于3.23%（n=6），表明该方法重复性良好。

2.4.4 指纹图谱的建立及共有峰的指认取42批蒲公英药材样品，按“2.3.3”项下方法制备供试品溶液，再按“2.3.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图。将所得数据导入《中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2012版）》软件进行分析，生成样品叠加图谱和对照图谱（R），如图2所示。因为7号峰的峰面积大、占总峰面积比例高、可辨识度好，具有代表性，故以该峰为参照峰（S），共标示出14个共有峰，其峰面积之和占总峰面积的90%以上。通过与混合对照品图谱（图1B）中的保留时间比对，指认出4个共有峰，其中3号峰为绿原酸、4号峰为咖啡酸、7号峰为菊苣酸、9号峰为异绿原酸A。42批蒲公英药材共有峰相对保留时间的RSD為0～0.94%，相对峰面积的RSD为0～125.57%（表6），说明各批次蒲公英药材中各组分的含量存在明显差异，这可能是由于不同产地的种植方式、气候条件以及加工储存方式不同而导致的。

2.4.5 相似度评价采用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2012版）》软件对42批蒲公英药材样品图谱与对照图谱（R）进行相似度分析，其中有39批样品的相似度>0.900，只有3批样品（湖北19、山西20、山西25）的相似度较低（分别为0.892、0.778、0.778），说明虽然不同批次蒲公英样品各组分含量存在一定的差异，但不同组分在大多数批次样品中的比例处于同一水平;菊苣酸（7号峰）在样品组分中所占比例远远高于其他化合物，故该组分的含量差异直接影响各批次样品的相似度。

3 主成分分析

采用SPSS 22.0软件，将符合2020年版《中国药典》标准（按干燥品计算，蒲公英药材中菊苣酸的含量不得低于0.45%[2]）的25批药材中的浸出物、总黄酮和4种酚酸类化合物共7个指标性成分的定量结果组成矩阵，数据经标准化处理后进行主成分分析，提取特征值>1的主成分。结果，所提取的主成分累计方差贡献率达到85.071%（表7），说明其在评价不同产地蒲公英药材样品质量的优劣中起主导作用[16]。

利用2个主成分对不同产地的蒲公英药材样品进行评价。以各成分因子得分与权重系数乘积之和计算样品中7个指标性成分的总因子得分值（F），以F值的大小评价各样品的质量优劣[17]，F值越大，说明样品综合质量越好。权重系数为各主成分的方差贡献率与2个主成分的总方差贡献率之比。通过计算得到第1、2主成分的权重系数依次为0.691、0.309，再结合特征向量，得到主成分线性组合表达式F=0.691F1+0.309F2（为消除负值影响，F1、F2进行坐标平移2个单位），从而计算出不同产地蒲公英药材的F值，并对其进行排序（表8）。由表8可以看出，陕西所产蒲公英药材的综合质量较优，河北所产蒲公英药材的综合质量仅次于陕西产药材;其余产地的蒲公英药材综合质量相对较差，且同一产地不同批次间的药材质量不稳定。

4 讨论

本研究以2020年版《中国药典》为基准，对8个产地42批蒲公英药材的质量进行多指标综合评价。在预试验中，分别对HPLC法的流动相（甲醇-0.1%磷酸溶液、乙腈-0.1%磷酸溶液、甲醇-0.1%甲酸溶液、乙腈-0.1%甲酸溶液）、柱温（25、30、35、40 ℃）、流速（0.6、0.8、1.0、1.2 mL/min）以及供试品溶液的制备条件等进行了考察，最终建立了文中方法。经方法学验证，所建方法准确、可行、结果可靠。

本研究根据42批药材的含量测定结果，拟定蒲公英药材中咖啡酸的含量不得低于0.021%，这与2015年版《中国药典》（一部）“蒲公英”项下含咖啡酸不得低于0.020%的标准相差无几[18]，故此限量标准的拟定相对合理。2015年版药典对蒲公英药材中的咖啡酸进行了限量，而2020年版药典改成了对药材中菊苣酸的含量进行限量[2]。发生此项改变的原因主要是相对于咖啡酸而言，菊苣酸在蒲公英药材中的含量较高且专属性较强，更能体现出药材质量的优劣，本研究结果也佐证了其改变的合理性。另外，本研究选择蒲公英药材中菊苣酸的限量值与2020年版药典规定一致，主要原因是通过对8个产地42批蒲公英药材进行分析后发现，以药典中菊苣酸限量为标准，42批样品的合格率为67%，这说明药典的标准相对较高，故本研究不再对该项标准进行提升。

因为中药是多成分、多靶点协同作用的结果，不可能通过测定某一特征成分的含量来控制其质量。而浸出物和指纹图谱则具有整体性和模糊性的优势，契合了中药组分复杂性和多样性的特点，能够较好地评价和控制中药材及其复方的质量，因而本研究同时也增加了水溶性浸出物（热浸法）和醇溶性浸出物（热浸法）的检测，还建立了8个产地42批蒲公英药材的HPLC指纹图谱，并对所得数据进行了主成分分析。

综上所述，本研究所建立的综合评价蒲公英药材质量的方法准确、可行、可靠，可为该药材的质量标准提升提供依据。最终结果表明，陕西产蒲公英药材除咖啡酸含量相对较低外，其余各项指标均较优;河北产蒲公英药材的咖啡酸含量高于陕西药材;其余产地的蒲公英药材综合质量相对较差，且同一产地不同批次的药材质量不稳定。

参考文献

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