滋阴化瘀降浊方对老年阴虚血瘀型代谢综合征患者相关指标及肠道菌群和炎症因子的影响※

朱 艳 邱文超 郭雪梅 陈柯村 朱穆朗玛

(同济大学附属上海市第四人民医院中医科，上海 200434)

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是指人体中脂肪、蛋白质、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的复杂症候群，主要包括中心性肥胖、胰岛素抵抗(IR)、糖耐量异常或2型糖尿病、高脂血症、高尿酸血症及原发性高血压等。多种危险因素在机体中聚集，增加了心血管疾病的发生风险[1]。流行病学研究显示，随着年龄增加，MS发病率呈不断增长趋势[2]。目前，现代医学对MS的治疗方法主要为分病论治，患者需服用大量药物，不仅影响患者治疗的依从性，还增加了各药物之间的不良反应。近年来研究发现，肠道菌群结构变化是高脂血症、原发性高血压、2型糖尿病等MS各组成疾病的共同病理改变，肠道菌群在MS的发病过程中具有十分重要的作用[3]。因此，临床可采用干预肠道菌群的措施来改善MS患者体内的慢性炎性反应和IR。中医辨证论治和整体观念的指导思想弥补了现代医学针对MS对症处理的不足，同时中医对靶器官损害的防治具有独特优势。中医学认为，MS主要累及肾、肝、脾，其中脾与肠道菌群关系密切，调节肠道菌群可成为中医从脾论治的重要生物学基础，且现代医学研究证实多种中药提取物、单味中药及中药复方均能通过调整菌群结构、稳定菌群平衡等途径改善机体代谢紊乱症状，从而有效治疗MS[4]。2018-06—2019-06，我们在西医常规治疗基础上应用滋阴化瘀降浊方治疗老年阴虚血瘀型MS 30例，并与西医常规治疗30例对照，观察对患者相关指标及肠道菌群和炎症因子的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部60例均为我院中医科老年阴虚血瘀型MS住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，男19例，女11例；年龄60～78岁，平均(69.22±5.13)岁；合并疾病：高脂血症15例，2型糖尿病9例，原发性高血压6例。对照组30例，男20例，女10例；年龄61～79岁，平均(69.78±5.05)岁；合并疾病：高脂血症16例，2型糖尿病10例，原发性高血压4例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[5]中MS的诊断标准，必须符合以下条件：(1)中心性肥胖(男性腰围>90 cm，女性腰围>85 cm，不同种族腰围有各自参考值)；(2)合并以下4项指标中任意2项：①甘油三酯(TG)升高，>1.7 mmol/L，或已接受相应治疗；②高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低，男性<0.9 mmol/L，女性<1.1 mmol/L，或已接受相应治疗；③血压升高：收缩压(SBP)≥130 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)或舒张压(DBP)≥85 mmHg，或已接受相应治疗；④空腹血糖(FPG)升高，≥5.6 mmol/L，或此前已诊断为2型糖尿病，或已接受相应治疗。若FPG≥5.6 mmol/L，强烈推荐进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，但是OGTT在诊断MS时并非必要。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]中消渴、眩晕、胸痹，辨证为阴虚血瘀型，主症：形体肥胖，腰膝痠软，腹胀，乏力倦怠，头晕；次症：胸闷，纳呆，恶心，懒言，气短，自汗，口腻，肌肤甲错；舌脉：舌质紫黯，有瘀斑、瘀点，舌体胖大，有齿痕，舌苔腻，脉滑或沉涩。

1.2.2 纳入标准 符合以上中医、西医诊断标准及辨证标准；年龄60～80岁；本研究经医院医学伦理委员会审核通过，患者自愿签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 合并造血系统、消化系统及泌尿系统严重病变者；合并肾功能障碍及近期存在急性心脑血管疾病者；原发性高血压2级以上；伴急性或慢性糖尿病并发症者；合并恶性肿瘤、严重传染性疾病者；促甲状腺激素水平异常者；妊娠期、哺乳期女性；合并严重精神障碍疾病者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。在饮食和运动干预基础上予降糖、调脂、降压等治疗。盐酸二甲双胍肠溶片(北京万辉双鹤药业有限责任公司，国药准字H20041986)0.5 g，每日3次口服；非诺贝特胶囊(上海爱的发制药有限公司，国药准字H20063818)0.2 g，每日1次口服；缬沙坦胶囊(华润赛科药业有限责任公司，国药准字H20030638)80 mg，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加滋阴化瘀降浊方。药物组成：制黄精30 g，葛根20 g，丹参15 g，枸杞子15 g，川芎15 g，生地黄10 g，地龙10 g，荷叶10 g。日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 疗程 2组疗程均为6个月。

1.4 观察指标及方法 ①腰围(WC)：测量患者治疗前后WC，测量值精确到0.1 cm，连续测量2次取平均值；体质量指数(BMI)：BMI=体质量(kg)/身高(m)2，其中身高测量值精确到0.01 m，体质量精确到0.5 kg；血压：使用汞柱式血压计测量患者治疗前后SBP、DBP变化，连续测量3次取平均值。②血脂检测：采集患者治疗前后晨起空腹外周静脉血3 mL，经离心处理后，使用全自动生化分析仪(上海科华生物工程股份有限公司)，均采用酶法测定血清总胆固醇(TC)、TG、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，试剂盒均由默克制药(江苏)有限公司提供。③血糖检测：采集患者治疗前后晨起空腹外周静脉血3 mL，使用全自动生化分析仪检测患者治疗前后FPG、空腹胰岛素(FINS)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，FPG采用葡萄糖氧化酶法检测，FINS采用化学发光法检测，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。④肠道菌群检测：收集患者治疗前后粪便样品，经处理后提取粪便DNA样本，应用荧光定量聚合酶链式反应(PCR)，计算出每克粪便的细菌拷贝数，并将单位换算成log10 CFU/g。⑤炎症因子指标检测：采集患者治疗前后晨起空腹外周静脉血，经离心处理后，分离血清，采用免疫比浊法检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)，酶联免疫吸附(ELISA)法检测脂联素(ADPN)、白细胞介素6(IL-6)，试剂盒均由上海江莱生物科技有限公司提供。

2 结果

2.1 2组治疗前后WC、BMI及SBP、DBP比较 见表1。

表1 2组治疗前后WC、BMI及SBP、DBP比较

由表1可见，2组治疗后WC、BMI、SBP、DBP均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后血脂变化比较 见表2。

表2 2组治疗前后血脂变化比较

由表2可见，2组治疗后TC、TG、LDL-C均较本组治疗前降低(P<0.05)，HDL-C均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后TC、TG、LDL-C均低于对照组(P<0.05)，HDL-C高于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后血糖变化比较 见表3。

表3 2组治疗前后血糖变化比较

由表3可见，2组治疗后FPG、FINS、HOMA-IR均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后肠道菌群变化比较 见表4。

表4 2组治疗前后肠道菌群变化比较

由表4可见，2组治疗后肠道乳酸杆菌、双歧杆菌均较本组治疗前升高(P<0.05)，肠杆菌属、硫酸盐还原菌均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后乳酸杆菌、双歧杆菌均高于对照组(P<0.05)，肠杆菌属、硫酸盐还原菌均低于对照组(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后hs-CRP、ADPN及IL-6水平比较 见表5。

表5 2组治疗前后hs-CRP、ADPN及IL-6水平比较

由表5可见，2组治疗后hs-CRP、IL-6水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，ADPN水平较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后hs-CRP、IL-6水平均低于对照组(P<0.05)，ADPN水平高于对照组(P<0.05)。

3 讨论

现代医学认为，MS发病机制十分复杂，是多种因素共同作用的结果，目前临床研究多认为肥胖和IR是导致其发病的中心环节[7]。肥胖尤其是中心性肥胖是MS的重要诊断指标之一，中心性肥胖与全身肥胖者比较更易发生代谢紊乱。中心性肥胖者脂肪主要集中于内脏组织，会导致靶组织对胰岛素敏感性降低，引起IR。现代医学针对MS的治疗主要是对各部分疾病分别论治，患者需同时服用多种药物进行治疗，大大增加了肝肾负担。

中医学认为，MS属眩晕、消渴、胸痹等范畴，其病机关键为肾、肝、脾亏虚。肾藏精，肝藏血，肝肾同源。老年人肾气亏虚，气血亏损，终致肾精不足，肝失滋养，肝阴逐渐亏虚，导致肝肾阴虚。而老年原发性高血压、高脂血症等多种病症均以肝肾阴虚为病理基础。脾为后天之本，主运化水谷精微，若脾失运化，清阳不升，浊阴不降，痰浊、瘀血诸邪易留滞体内，引起代谢功能紊乱。可见，老年MS为本虚标实之证，以肾、肝、脾不足为本，痰浊、瘀血互结为标，治宜滋养肝肾之阴，兼顾补脾，并注重化瘀降浊。本研究所用滋阴化瘀降浊方中黄精养阴益气，润肺补脾，益肾生津；生地黄生津养阴，凉血清热；枸杞子滋肝补肾，明目益精；三药合用为君药，益气养阴，滋肝养肾。地龙活血通络，熄风清热；川芎行气活血，祛风止痛；丹参活血祛瘀；三药合用为臣药，彰显化瘀功效。荷叶升阳化湿，健脾祛瘀；葛根升阳止泻，生津止渴，共为佐药。全方标本兼顾，共奏养阴益气、祛瘀化浊之功，切中老年阴虚血瘀型MS的发病机制。现代药理研究表明，黄精有增强机体免疫力、抗炎、调节血脂、降低血糖及保护心血管系统作用[8]；生地黄中梓醇成分有抗炎、降低IR、降低血糖、保护血管内皮功能作用[9]；地龙有抗凝、降压、增强机体免疫力作用[10]；荷叶有降脂、减轻体质量、抑制动脉粥样硬化、保护心血管系统、胰岛素增敏、降糖作用[11]；葛根有降压、降脂及降糖作用[12]。

近年来，临床从肠道菌群结构失调方面研究MS的发病机制取得了重大进展。乳酸杆菌能对抗有害菌增殖，并激活B淋巴细胞、巨噬细胞等机体免疫系统；乳酸杆菌能抑制血清TC异常升高；双歧杆菌能抑制条件致病菌或病原菌定植，并能诱导胆固醇转化为粪甾醇，随粪便排出体外，具有较好的降脂功效；肠杆菌属细胞壁释放的脂肪酶能通过受损肠道屏障进入血液，诱发内毒素血症，进而刺激大量炎症因子释放，引起IR；硫酸盐还原菌是一类存在于肠道中的机会致病菌，其代谢物能诱导肠上皮细胞炎性反应，提高肠屏障通透性，促进内毒素迁移至宿主循环系统，引起宿主免疫反应[13]。本研究结果显示，2组治疗后肠道乳酸杆菌、双歧杆菌均较本组治疗前升高(P<0.05)，肠杆菌属、硫酸盐还原菌均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后乳酸杆菌、双歧杆菌均高于对照组(P<0.05)，肠杆菌属、硫酸盐还原菌均低于对照组(P<0.05)，提示滋阴化瘀降浊方能有效对抗肠道致病菌增殖，促进有益菌生长，有助于促进肠道菌群结构改善。

虽然肥胖、IR是MS的病理学中心因素，但近年来临床研究发现MS在发病过程中有大量炎症因子参与，患者处于系统性的慢性炎症状态[14]。IL-6是一种由单核-巨噬细胞及B淋巴细胞分泌的前炎性细胞因子，能作用于多种组织细胞，参与机体炎性反应过程，并能导致IR[15]。CRP是目前临床容易检测且具有较高敏感性的炎症物质，hs-CRP有着更高的敏感性。有研究发现，中心性肥胖是导致MS患者hs-CRP水平升高的主要原因，肥胖者体内脂肪细胞分泌大量炎症因子，刺激肝脏合成hs-CRP，导致IR，并使得胰岛素敏感性下降[16]。ADPN是由脂肪细胞分泌释放的惟一与脂肪水平呈负相关的物质，其在肥胖者体内出现明显降低，在体质量下降后又重新升高，且ADPN具有抑制炎性反应、提高胰岛素敏感性的作用。本研究结果显示，2组治疗后hs-CRP、IL-6水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，ADPN水平较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后hs-CRP、IL-6水平均低于对照组(P<0.05)，ADPN水平高于对照组(P<0.05)，提示滋阴化瘀降浊方能改善老年阴虚血瘀型MS患者体内慢性炎症状态。同时，治疗组治疗后WC、BMI均低于对照组(P<0.05)，血压、血糖及血脂改善均优于对照组(P<0.05)，提示滋阴化瘀降浊方治疗老年阴虚血瘀型MS，能降低患者体质量，改善中心性肥胖，能更好地调节患者血压、血糖和血脂水平，从而有助于改善IR。

综上所述，在西医常规治疗基础上应用滋阴化瘀降浊方治疗老年阴虚血瘀型MS，能有效调节糖脂代谢，抑制炎性反应，疗效确切，作用机制可能与调节肠道菌群结构有关。