纳米农药的监管现状与展望

申继忠，余武秀

(上海艾农国际贸易有限公司，上海 200122)

纳米技术的利用和人工纳米材料的研究始于21世纪初。纳米材料因其较大的表面积与体积比而表现出独特的性能，纳米颗粒的表面聚集着近四分之一或者更多的原子，其原子的化学键不饱和使它具有更高的生物活性和异常的化学活性。其渗透性、扩散率、扩张性会有很大提高，密度、电导率、熔点会降低许多。纳米材料已经在各行各业显示出巨大的应用潜力。

纳米技术和纳米材料在农业领域的应用也有广泛的潜力。在植物保护和植物营养方面，已有报道纳米级肥料和农药的产品上市。

纳米材料虽然有很多传统材料无可比拟的优势，但是其对人和动物的安全性及环境生态风险也已经受到各行各业的关注。作为肥料和农药的纳米产品，直接施用到环境中而且与人的食物链密切相关，因此在上市之前其对人和动物的安全性及环境生态风险需要得到充分的评价。然而，监管政策往往迟于技术的发展。有鉴于此，本文以纳米农药为重点，概述了欧美、中国、印度和澳大利亚等国家目前对纳米农药的监管现状，以期对未来制定监管政策提供借鉴。

1 纳米材料和纳米农药的定义

纳米技术(nanotechnology)的定义有很多，美国环保局(EPA)采用美国国家纳米技术计划(National Nanotechnology Initiative (NNI))的定义[1]：“纳米技术是指在单个原子和分子水平上以及在涉及分子基团(约0.1～100 nm)的“超分子”水平上理解、控制和操纵物质的能力，目的是创建具有全新性质和功能的材料、设备和系统(USEPA，2007)”。

纳米材料就是利用纳米技术生产出来的新型材料。

目前为止，已有多个国家和机构给出了纳米材料的定义：(1)国际标准化组织 (ISO)；(2)经合组织(OECD)；(3)欧盟(EU)新出现及新鉴定的健康风险科学委员会 (SCENIHR)；(4)欧盟联合研究中心(JRC)；(5)欧洲委员会(EC)和欧盟；⑹ 美国；⑺ 澳大利亚有关机构。

以下是ISO和欧盟对纳米材料的定义。

ISO将纳米材料定义为：“任何外部尺寸都在纳米级，或者具有纳米级的内部结构或表面结构(ISO, 2010)”；而将纳米颗粒定义为：“三维外部尺寸都在纳米级(尺寸在1～100 nm范围内)的物体(ISO, 2008)”[2]。

2011年欧盟从物理状态、尺寸和所占比例等几个角度定义了纳米材料[3]：“一种天然的、偶然产生或人工制造的含有颗粒的材料，其颗粒处于游离状态，或作为集合体或团聚体，颗粒的一维或多维外部尺寸在1～100 nm范围内，材料中50%或以上的颗粒都在此尺寸范围内。在特定情况下，或出于对环境、健康、安全或竞争力的考虑，可将50%的分布比例改为1%～50%”。

关于纳米农药，目前还没有普遍认可的立法定义[4-6]。然而，普遍被接受的纳米农药就是组分在1～100 nm范围内农药(制剂)产品，并具有与其组分的微小尺寸相关的新特性。农药制剂通常是由农药原药(有效成分)与各种助剂等通过一定的加工技术制备而成的各种混合物。这些助剂的作用是使农药活性成分易于铺展在植物上、均匀分布和使用后保持稳定等。在大多数纳米农药的应用中，纳米材料本身并不是活性成分，而是作为一种辅助化合物来稳定活性成分或增强其控释效果(如纳米胶囊)。而纳米铜和纳米银是纳米材料本身作为活性剂的例子。

目前开发的纳米农药制剂主要有3类[6,18]：(1)基于聚合物的纳米制剂，即以纳米材料作为农药有效成分的载体，通过吸附、偶联、包裹、镶嵌等方式负载农药，构建纳米载药系统。常用的纳米载体材料有高分子聚合物、固体脂质体、二氧化硅、层状双氢氧化物、黏土和无机碳等，可构建纳米微囊、纳米微球、纳米胶束、纳米凝胶和纳米纤维等农药剂型。(2)将农药活性物质直接加工成纳米尺度粒子，如微乳剂、纳米乳、纳米分散体等。(3)无机纳米颗粒(如二氧化硅、氧化锌、二氧化钛、纳米银)，即一些金属及金属氧化物的纳米颗粒具有杀菌作用，可直接作为农药使用，或与农药复配使用可提高农药的功效。目前研究中的纳米农药制剂类别和示例见表1。

表1 目前广泛研究的纳米农药类别

2 欧盟对纳米农药的监管[7]

欧盟食品安全管理局(EFSA)负责纳米材料在食品相关领域的应用管理。

2.1 EFSA在纳米材料监管中的角色和任务

自2006年以来，EFSA一直在其职权范围内跟踪纳米技术的发展，为风险管理者提供独立的科学建议和技术支持，包括审查与食品和饲料有关的纳米技术的知识现状和最新发展。

2.2 EFSA的主要工作

(1)EFSA科学委员会就如何评估食品行业申请使用各种工程纳米材料(ENMs)提供科学建议。

(2)EFSA的科学小组还考虑特定纳米材料的安全性，例如在食品添加剂、新型食品和食品接触材料等领域。

(3)EFSA建立的纳米网络加强了与成员国在与食品和饲料有关的纳米科学和纳米技术方面的安全风险评估的合作和联网。该网络促进了信息和专业知识的交流，加强了对话，并在EFSA和成员国之间建立了对风险评估原则的相互理解。每年发布一份关于该网络活动的报告。

2.3 EFSA对纳米材料的监管历程

到目前为止，EFSA所做的重要工作包括但不限于如下：2009年EFSA科学委员会发表了一份关于纳米科学和纳米技术与食品和饲料安全的科学意见。2010年EFSA的咨询论坛建立了纳米网络，以发展与成员国在纳米科学方面的合作和网络。2011年，发表一份指导文件解释了EFSA的专家组应如何评估与某些食品相关的纳米技术应用的潜在风险。2016年EFSA的科学家对作为食品污染物的微塑料和纳米塑料做出最新科学概述。2018年，纳米科学和纳米技术应用对人类和动物的安全性评估新指导出台。对测试和应用方法提出了实用的建议[7]。计划在2020年举办一场关于“评估食品中微塑料和纳米塑料的人类健康风险的统一方法”的科学讨论会，但由于COVID-19大流行推迟到2021年5月6-7日。

2020年EFSA要求针对“规范食品和饲料产品申请的技术要求以确定包括纳米颗粒在内的小颗粒的存在的技术指南草案”提出反馈意见。

2.4 EFSA的监管框架

EFSA决定对纳米技术的发展采取一种“综合、安全和负责任的方法”，包括：(1)审查和修改欧盟现有相关法规；(2)监控安全问题；(3)与国家当局、利益攸关方和公民进行对话。

目前EFSA已出版的指导性文件如下：(1)纳米技术-欧盟委员会(Nanotechnology-European Commission, DG Health and Consumers)。(2)欧洲纳米技术战略-欧盟委员会(Towards a European strategy for nanotechnology- European Commission, DG Research)。(3)纳米材料的监管-欧盟委员会(Regulatory aspects of nanomaterials-European Commission)。(4)委员会对纳米材料定义的建议(Commission recommendation on the definition of nanomaterial)。(5)欧洲食品安全署提供的资料，供修订委员会建议时参考(Input from EFSA for consideration during the revision of the Commission Recommendation)。

在2004年的通告“欧盟纳米技术战略(Towards a European Strategy for Nanotechnology)”中，欧洲委员会声明纳米材料的研发和技术进步需要伴随健康和环境风险的评价。

在题为“纳米科学与技术：欧洲2005-2009行动计划(Nanosciences and nanotechnologies: an action plan for Europe 2005-2009)”的通告中，规定所有纳米科学和纳米技术的应用和使用必须满足欧盟选择的高水平的公共卫生、安全、消费者和工人保护以及环境保护的要求。

欧盟2008年颁布了题为“纳米材料的监管(Regulatory Aspects of Nanomaterials)”的通告。该通告认为：目前的立法原则上涵盖与纳米材料有关的潜在的健康、安全和环境风险评价。最需要的是通过完善现行的立法加强保护健康、安全和环境。因此欧洲委员会及欧盟各机构首先将审查现有的文件，如立法、标准和技术指导等，考虑到它们对纳米材料的适用性和适宜性。

值得指出的是，欧盟杀生物剂法规包含关于纳米材料的监管规定，但是欧盟植物保护产品新法规[Regulation (EC) No. 1107/2009]没有提到纳米材料或纳米农药。

EFSA科学委员会还发表了一系列的技术性指导文件[7]，包括2018年的《食品和饲料链中使用纳米科学和纳米技术的风险评价指导 第一部分：人和动物健康》。其中涉及纳米农药(nanopesticides)。

该指导涉及纳米农药的部分可以概述如下：(1)该指导所谓纳米农药包括纳米活性成分、助剂和制剂。(2)本指导不包括杀生物剂(biocides)。(3)欧盟有活性成分数据库，可以确认目前没有纳米活性成分获得批准，但是没有农药制剂数据库，因此无法得知市场上是否有纳米农药制剂存在。(4)EFSA科学委员会认为纳米农药的风险评价应包括纳米制剂的各个组分(活性成分、助剂或其他组分)以及整体制剂的安全性。(5)关于数据要求，EFSA科学委员会认为，杀生物剂法规的附录II (活性成分)和III (制剂)中的注册数据要求对纳米农药登记数据很有参考意义，因为该法规涉及纳米杀生物剂。⑹ 该指导建议的纳米农药数据要求(人和动物健康部分)包括：①物理、化学和技术参数(活性成分和助剂的纳米特性)，已有的胶囊悬浮剂或微囊悬浮剂(CS)以及微乳剂(ME)与纳米农药有关；②活性成分和助剂的毒性评估；③活性成分和助剂的暴露评估，包括皮肤暴露/毒性和吸入暴露/毒性(因为与纳米特别相关)。

3 美国对纳米农药的监管

3.1 EPA依据毒物控制法管制纳米材料[8]

依据毒物控制法(Toxic Substances Control Act, TSCA)，美国EPA对纳米材料采取如下管制措施：(1)收集现有的和新的纳米材料的信息规则(An information gathering rule on new and existing nanomaterials)；(2)对新的纳米材料实行制造前通知程序(Pre-manufacture notifications for new nanomaterials)。EPA将纳米材料视为新物质，生产或进口之前必须向EPA通报。EPA根据新化学物质规章对纳米材料进行评价。自2005年以来，EPA已根据《有毒物质控制法》收到并审查了超过160份有关纳米级材料(包括碳纳米管)的新通告，而且这个数字还将随着时间的推移而增加。EPA已采取了一些行动来控制和限制对这些化学品的接触，包括：①限制纳米级材料的使用；②要求使用个人防护设备和工程控制；③限制环境释放；④要求进行测试以产生健康和环境影响数据。(3)加强国际合作：包括与加拿大和国际标准化组织(ISO)的合作。国际标准化组织成立了开发纳米国际标准的技术委员会(ISO/TC 229)。该委员会负责开发术语和命名法、计量和仪表化标准。已经发布标准 ISO/TS 27687:2008(纳米物体、纳米颗粒、纳米纤维和纳米片的术语和定义)。

3.2 EPA出于管理需要研究纳米材料[9]

目前，美国EPA也开展纳米相关的研究工作。研究目的是了解纳米材料的环境安全性。这为未来纳米农药的环境安全性评价打下基础。EPA目前对纳米材料的研究工作见表2。

表2 美国EPA对纳米材料的研究

3.3 美国农药法(FIFRA)与纳米农药监管的法规依据[10]

(1)FIFRA第6(a)(2)节要求登记证持有人和申请人必须向EPA报告有关其产品中存在纳米级材料的信息：①任何一种活性或惰性组分或其他成分有意制造成具有至少一个维度尺寸大约在1～100 nm范围内；②只有登记证持有人知晓的现有信息(与纳米有关)。(2)对已登记产品，EPA可随时召集数据(data call-in)。(3)预申请会议和待审批申请(pending applications)。

以上3项权利都为EPA对纳米农药进行有效和及时监管提供了法律依据。

美国律师协会(American Bar Association，BAR)2006年考察FIFRA对于纳米材料的监管适用性，认为：(1)FIFRA从登记前的研究和开发，到登记、登记后的销售提供了相当大的权力来规范纳米农药；(2)要求生成数据的权力；(3)禁止使用某个纳米农药的权利；(4)登记是一种有条件的批准，规 定了防止产生不合理副作用的使用条件。

另外，BAR认为纳米农药对FIFRA仍具有的挑战包括：(1)属于纳米级的已获登记的传统农药(如微乳剂)可能需要重新登记；(2)EPA可能需要确定需要什么样的适当数据进行纳米农药的风险评估；(3)使用现有的EPA方法得到的数据可能不适用于纳米农药；(4)非传统农药生产商进入市场，其中某些生产商和销售商可能不知道FIFRA适用于其产品，还可能不知道其在FIFRA下的义务。

目前EPA已批准登记的产品：(1)EPA批准了全球首个纳米农药，即纳米银制剂作为抗微生物农药，用于纺织品杀菌。(2)在美国农业部等部门支持下新研发的纳米氧化锌(ZinkicideTM)[11]在防治柑橘黄龙病(HLB)方面取得应用，但目前尚未获得EPA登记注册(Agricultural-grade formulation is ready for EPA registration)。(3)以往，美国EPA在不知情的情况下已批准的某些“纳米农药”，如纳米乳之类。

4 印度对农业纳米投入品的监管指导[12]

2019年印度发布纳米农业投入品和纳米农产品评价指南草案，于2020年正式发布该指南(Guidelines for Evaluation of Nano-based Agri-Input and Food Products in India)。纳米投入品包括纳米肥料和纳米农药，纳米农产品则包括纳米食品和纳米饲料。这里只介绍纳米肥料和纳米农药的监管指南。表3总结了该指南的建议。

如果建议的监管框架中未包含任何具体研究，则可遵循人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)准则或OECD化学品指南的原则。

5 澳大利亚对纳米农药和兽药监管的思考[13]

2015年澳大利亚APVMA发表“农药和兽药纳米技术监管的思考最终报告”(Nanotechnologies for pesticides and veterinary medicines: regulatory considerations，Final report)。该报告共6章，内容涵盖纳米材料监管可能涉及的各个方面。各章标题如下：第1章 在农业和动物养殖业中的纳米技术：简介。第2章 农药和兽药制剂中的纳米材料：在澳大利亚监管框架下的立法和政策思考。第3章 农药兽药制剂中的纳米材料：定义、方法学和理化性质。第4章 对纳米制造以及制造纳米材料的多种方法的探讨。第5章 农药兽药中纳米材料对人类健康的潜在风险回顾。第6章 农药兽药中纳米材料在环境中的监管考虑。

该报告旨在为新兴纳米技术提供信息并激发讨论，并根据当前的知识状况，突出农药兽药中纳米材料监管需要考虑的关键因素。该报告系统地探讨了这些物质在澳大利亚农业和畜牧业中的机会和风险，并回顾了已发表的有关纳米农药和兽药登记的工作。报告的目的不是提供正式的指导方针，因为该领域进展如此迅速，在发表后很可能很快就会过时。该报告的目的也不是描述农药兽药中纳米材料的监管框架。

普遍的共识是，在可预见的未来，现有的宏观化学品(macroscale chemicals)监管框架将用于监管纳米材料。然而，随着时间的推移，随着新信息的出现，该框架将不断发展，突出了当前风险评估模式的局限性。

澳大利亚目前只有一种纳米产品(可能是兽药)获得注册使用。

6 中国纳米农药研究开发与监管现状

中国对纳米材料及纳米农药的关注始于2004年前后。中国是纳米农药研究比较活跃的国家，已经发表了不少纳米制剂的配制和药效试验报告。中国纳米农药目前也处于研究开发阶段，实际应用很少。2021年1月8日以“纳米农药”作关键词查询国家知识产权局中国专利公布公告数据库，获得52条记录。另据澳大利亚2014年资料，2014年之前10年内全球范围内针对纳米农药的专利申请多达 3000多项。

中国目前已有多个国有或私有纳米材料研究或管理机构，包括中国国家纳米科学中心、中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所、清华-富士康纳米科技研究中心(始于2003年)、中国微米纳米技术学会、上海纳米技术工作组、全国纳米技术标准化技术委员会等。中国目前已注册有专门的纳米农药研究机构和组织：包括农科院环发所纳米研究中心(2009年5月，第一家农业相关纳米研究机构)；湖南省农药工业协会牵头联合多家单位成立“纳米农药发展创新联盟”(2014)；2019年成立的南京农创园纳米农药技术联合实验室(中国农科院植保所与南京善思生态科技有限公司合作)。

2020年9月25日报道：“中国纳米谷(粤港澳大湾区纳米创新产业集聚区)”一期主体结构全面封顶。2020年8月16日，“2020年纳米农药科学论坛”在内蒙呼伦贝尔市阿荣旗召开。

目前为止，主管部门尚未出台纳米农药监管政策。已获登记的某些农药属于纳米制剂，如微乳剂产品，典型的尺寸为50～100 nm。虽然，目前没有纳米材料或纳米农药的专门立法，但是已经通过各种产品标准(如纳米氧化锌和纳米二氧化钛国标)和风险评估标准的制定对纳米材料进行规范。目前已有的标准或规范有：(1)《纳米技术 适用于工程纳米材料的职业风险管理 第1部分：原则和方法》是非强制性国家标准(ISO/TS 12901-1—2012 Nano- technologies-occupational risk management applied to engineered nanomaterials-part 1: principles and approaches)。《纳米技术 工程纳米材料的职业风险管理 第2部分：控制分级方法应用》(GB/T 38091.2—2019)。《纳米材料、纳米技术风险评价国家标准》(GB/T 37129—2018/ISO/TR 13121—2011，根据ISO相关标准制定)。相信这些标准对未来的纳米农药监管具有重要的借鉴意义。中国农药主管部门目前尚未将纳米农药监管提上议事日程。

7 OECD纳米材料测试方法的开发

7.1 OECD与纳米材料的安全性评价[14]

OECD于2006年成立了人造纳米材料工作组(WPMN)，为讨论纳米安全问题提供了一个全球论坛。WPMN与OECD测试准则项目(TGP)一起，修订某些现有的OECD测试准则(TGs)和指导文件(GDs)以及开发新的TGs和GDs来解决纳米材料评估问题。

OECD测试准则项目(TGP)的目的是确保TGs的开发和更新。OECD的测试准则项目包括5个不同领域的测试准则(TGs)，共同解决对化学品危害监管评估的信息需求：(1)物理化学性质；(2)对生物系统的影响；(3)环境归宿和行为；(4)健康影响；(5)其他方法，如杀生物剂(biocides)和农药的药效测试。OECD试验准则项目(TGP)也致力于国际间的数据互认(MAD)。

7.2 OECD现有测试方法对纳米材料的适用性评估[15]

纳米材料在诸多性质上都不同于传统的常规材料。

理化性质是农药的基本属性，它们与农药的毒性和环境安全性有密切关系。OECD WPMN推荐的鉴定和表征纳米材料有关的理化性质项目就有很多不同于传统材料的方面，这些对纳米农药的理化性质评价也有借鉴意义(表4)。

纳米材料安全性评价工具包项目(NANoREG)对OECD现有理化性质测试方法对纳米材料的适用性进行了评价，评价结果见表5。可见现有的方法多不能完全适用于纳米材料。

此外，目前OECD正对评估物理化学性质的测试准则和指导文件，环境行为和归宿的试验指导(TG)，哺乳动物毒理学试验指南，以及其他文件有不同国家牵头进行评价或修订[14-15]。

8 总结与展望[16-18]

“纳米农药”位居2019年IUPAC发布的“影响世界的十大化学发明”的首位。然而，目前为止，纳米农药还没有正式的或官方的定义。纳米农药产品也多处于研发阶段。

目前，欧盟EFSA在纳米材料和纳米农药监管方面处于领先地位，其在2018年发布的《食品和饲料链中使用纳米科学和纳米技术的风险评价指导》第一部分：人和动物健康，是目前对纳米农药监管最全面的指导，对纳米农药监管具有重要借鉴意义。期待OECD发布进一步的评价指导(如环境行为和生态毒理等方面)。

印度2020年颁布纳米农药和纳米肥料监管指南，此指南应该是目前世界上仅有的纳米农药监管的正式法规文件。该文件强调，纳米农药的测试方法主要来源于OECD相关测试方法。

表5 NANoREG对OECD现有理化性质测试方法对 纳米材料适用性的评价[14]

澳大利亚2014年发表“农药和兽药纳米技术监管的思考最终报告”为澳大利亚未来监管纳米农药和兽药提供了重要参考。该报告目前没有任何法律效力。

WHO/FAO的农药标准联席会议JMPS目前尚未关注纳米农药。

纳米农药在全球的登记情况不甚明确。美国批准纳米银作为抗微生物剂用于纺织品。美国某公司开发的Zinkicide可能正在EPA登记评审中。澳大利亚APVMA声称在澳大利亚只有一种纳米产品(没有说明是农药还是兽药)获得登记。很多国家在不知情的情况下登记了一些纳米农药，如微乳剂等。

OECD于2006年成立人造纳米材料工作组(WPMN)，致力于修订和制定适合纳米材料测试的准则和指导。这项工作将会对世界各国和各地区的纳米农药监管产生深刻影响。

纳米技术和纳米材料在农业上的应用势不可挡。纳米技术作为肥料和农药生产的先进技术之一，已有不少纳米产品在农业上获得实际应用，尚处于研究和开发中的产品更多。

Yuri S. Pestovsky和Agustino Martínez-Antonio综述了纳米技术在农业上的应用潜力[16]。对目前研究开发中的部分纳米产品，包括肥料、植物生长调节剂和农药等进行了逐一分析(表6)。

表6 研究开发中的纳米材料在农业上的应用

根据纳米产品数据库[17]统计，截止到2021年3月25日，涉及农业领域的纳米技术产品总数为37类共231个，来自26个国家的75个公司。其中，肥料产品102个，来自17个国家的41个公司；植物保护产品39个，来自11个国家的15个公司。

华乃震和林宇佳[18]综述了我国纳米农药研究进展，讨论了纳米农药的优缺点，认为纳米农药是未来农药加工领域的新技术。

孙长娇等[19]对纳米农药的主要剂型和增效机理进行综述，对目前纳米农药存在的问题与应用前景 进行了探讨。该文指出，纳米农药能够显著改善农药有效成分的分散性和稳定性，促进对靶标沉积与剂量转移，减少流失和降解，进而降低农药施用剂量和施药频率。目前纳米农药的研究仍处于初期阶段，在规模化制备、定性与定量检测以及相关评估法规等方面仍需进一步研究完善。

纳米技术应用于农药加工、制备具有更多不同特性的纳米农药产品，无疑是未来农药加工技术的一个重要部分。然而，在纳米农药带来诸多益处的同时也会产生很多目前无法预知的不利影响。多数情况下，某个有益之处的反面就是不利影响。例如纳米农药的极细颗粒有利于攻击靶标害物，反过来极细颗粒对有益生物以及人和动物的毒性则可能更强。因此纳米农药对人和动物以及生态环境带来的有利方面也正是需要研究的其可能带来不利影响的重要方面。

未来，需要在完善纳米农药评价技术和方法的基础上，通过立法，对纳米农药进行更科学的评价，在充分发挥纳米农药有利作用的同时避免给人和动物以及生态环境带来不利影响，保障纳米农药技术的健康发展，为农药科学使用做出更大的贡献。