因卡膦酸二钠对比帕米膦酸二钠治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛的Meta 分析

王凯 王娜 曹向荣 刘京升

兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030

骨转移是晚期恶性肿瘤常见的并发症，常见于肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。据报道，骨是晚期肺癌第二常见转移部位，仅次于脑，非小细胞肺癌骨转移发生率为31%～39%［1］。骨转移最严重的症状是顽固性疼痛，且随着病情的进展，骨转移引起的骨相关事件也明显增加，如病理性骨折、骨痛、高钙血症、脊髓压迫等［2］，严重影响了患者的生活质量。临床上除了对原发肿瘤的治疗外，还需积极控制骨转移性疼痛。目前除了口服止痛药、手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗、放射性核素治疗外，对于多发性骨转移患者，仍以双膦酸盐联合治疗为主。据文献报道，双膦酸盐类药物联合放疗或化疗治疗骨转移疼痛的有效率为82.1%～93.3%［3］。因卡膦酸二钠是继氯屈膦酸二钠和帕米膦酸二钠后的第三代双膦酸盐制剂，由日本山之内公司开发并于1997年在日本上市，其抗骨吸收强度是氯屈膦酸的1000 倍，帕米膦酸的100 倍［4］。因卡膦酸二钠是一种高效的骨吸收抑制剂，相比其他双膦酸盐类药物他有明显优势，其作用维持时间长，毒副反应小，治疗恶性肿瘤引起的疼痛及高钙血症安全有效［5］。本研究拟对因卡膦酸二钠和帕米膦酸二钠治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛的有效性和安全性进行系统评价，为临床决策分析提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准 （1）纳入标准：①研究类型：因卡膦酸二钠对比帕米膦酸二钠治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛的随机对照试验（RCT），语种限定为中文及英文。②干预措施：治疗组采用因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛，对照组采用帕米膦酸二钠治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛。研究对象：经病理学或细胞学证实的恶性肿瘤，且X 线、骨扫描、CT 或MRI提示有肿瘤骨转移并伴有中度或中度以上疼痛，观察病灶4 周内未行放射治疗、既往化疗≥4 周、心、肝、肾等脏器功能基本正常、KPS≥30 分、预计生存期2 个月以上的患者。（2）排除标准：排除研究对象为孕妇和哺乳期妇女、对双膦酸盐类药物有过敏史者、精神障碍者等的文献。

1.2 疗效评定标准 止痛疗效评定［6］。显效：疼痛程度减轻≥2 个级差；有效：疼痛程度减轻≥1 个级差。活动能力效果评定标准。显效：活动能力改善≥2 个级差；有效：活动能力改善≥1 个级差。

1.3 检索策略 检索以下数据库：PubMed（1950 年12 月至 2019 年 3 月）、EMbase（1978 年 12 月至 2019年 3 月）、The Cochrane Library（2019 年 12 月）、维普中文科技期刊数据库（2000 年12 月至 2019 年 03 月）、中国 CNKI 数据库（2000 年 12 月至 2019 年 3 月），万方数据库（2000 年 12 月至 2019 年 3 月）、中国学术会议论文全文数据库（2000 年 12 月至 2019 年 3 月），通过使用以下检索词检索相关文献：in cadronate，pamidronic，pamidronate，YM175，bone destruction，bone metastases，ostealgia，cancer，tumor 等 。 检 索 式 ：（incadronate OR pamidronic OR pamidronate OR YM175 OR bone destruction OR bone metastases OR ostealgia OR cancer OR tumor）。中文：因卡膦酸二钠，帕米膦酸二钠，骨破坏，骨转移，骨痛，恶性肿瘤，癌症等，检索式：（因卡膦酸二钠或帕米膦酸二钠或骨破坏或骨转移或骨痛或恶性肿瘤或癌症）。

1.4 质量评价与资料提取 第一位研究者搜索所有相关的已发表的临床研究。第二位研究者独立阅读标题和摘要，筛选符合标准的文献。另一位研究者通过阅读全文提取相关数据：纳入文献的第一作者的姓名、国家、平均年龄、入组人数、治疗方案、研究设计和随访。对最后纳入文献的质量评价依据Cochrane 评价手册5.0 的文献质量评价方法进行评价。

1.5 统计学分析 数据根据RevMan5.0 统计软件进行Meta 分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）分析；计量资料采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）或标准化均数差（standard mean difference，SMD）分析，各效应量均以95%可信区间（95%confidence intervals，CI）表示。若出现异质性采用 I2分析，如果 P＞0.1，I2＜50%，则认为各研究间无异质性，使用固定效应模型分析；如果 P＜0.1，I2＞50%，则认为各研究间有异质性，使用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检相关文献87 篇。其中英文44 篇，日文10 篇，中文33 篇。阅读题目和摘要，排除综述、个案报道、护理相关文章等47 篇，阅读全文后排除动物实验研究文献20 篇，排除未达到纳入标准的文献14 篇，最终纳入6 个研究。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入各研究患者的依从性以及治疗组与对照组基线相似性均较好。见表1、表2。

表1 纳入研究的基本病例资料

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 显著缓解骨转移性疼痛。共6 个研究进行了显著缓解骨转移性疼痛方面的比较。纳入494 例患者，各研究间无异质性（I2＝0%，P＝0.62），采用固定效应模型。两组在显著缓解骨转移性疼痛方面的差异无统计学意义（RR＝1.46，95%CI：0.95～2.25，P＝0.08）。见图 1。

2.3.2 有效缓解骨转移性疼痛。共6 个研究进行了有效缓解骨转移性疼痛方面的比较。纳入494 例患者，各研究间无异质性（I2＝0%，P＝0.97），采用固定效应模型。两组在有效缓解骨转移性疼痛方面的差异无统计学意义（RR＝0.93，95%CI：0.65～1.32，P＝0.69）。见图 2。

2.3.3 显著提高生活质量。共6 个研究进行了显著提高骨转移性疼痛患者的生活质量方面的比较。纳入494 例患者，各研究间无异质性（I2＝0%，P＝0.97），采用固定效应模型。两组在显著提高生活质量方面的差异无统计学意义（RR＝1.23，95%CI：0.77～1.98，P＝0.39）。见图3。

2.3.4 有效提高生活质量。共6 个研究进行了有效提高骨转移性疼痛患者的生活质量方面的比较。纳入494 例患者，各研究间无异质性（I2＝10%，P＝0.35），采用固定效应模型。两组在有效提高生活质量方面的差异无统计学意义（RR＝0.82，95%CI：0.57～1.18，P＝0.28）。见图4。

图1 因卡膦酸二钠和帕米膦酸二钠在显著缓解骨转移性疼痛方面的比较

图2 因卡膦酸二钠和帕米膦酸二钠在有效缓解骨转移性疼痛方面的比较

图3 因卡膦酸二钠和帕米膦酸二钠在显著提高生活质量方面的比较

图4 因卡膦酸二钠和帕米膦酸二钠在有效提高生活质量方面的比较

2.3.5 发热发生率。共6 个研究进行了发热方面的比较。纳入494 例患者，各研究间无异质性（I2＝0%，P＝0.46），采用固定效应模型。两组在发热方面的差异具有统计学意义（RR＝0.43，95%CI：0.27～0.66，P＝0.0001）。见图5。

2.3.6 总不良反应发生率。共6 个研究进行了不良反应发生率方面的比较，其包括发热、恶心、呕吐、肾功能异常等不良反应。纳入494 例患者，各研究间无异质性（I2＝0%，P＝0.63），采用固定效应模型。两组在发热方面的差异具有统计学意义（RR＝0.40，95%CI：0.26～0.62，P＜0.0001）。见图 6。

图5 因卡膦酸二钠和帕米膦酸二钠在发热方面的比较

图6 因卡膦酸二钠和帕米膦酸二钠在不良反应方面的比较

3 讨论

骨转移瘤是指原发于骨外的恶性肿瘤通过血行或淋巴途径转移至骨骼的恶性肿瘤，容易发生骨转移的实体肿瘤有肺癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌等。骨转移瘤引起的疼痛的发病机制目前并不十分明确，可能与骨髓腔内压力升高、肿瘤细胞分泌某些疼痛介质以及肿瘤侵犯骨膜、神经、软组织等有关［13］。在骨转移性肿瘤中，可分为溶骨性破坏及成骨性破坏。骨转移引起的疼痛常常顽固并且难以缓解，目前癌痛治疗仍不理想，Greco 等［14］研究指出有近1/3 癌痛患者存在疼痛控制欠佳。因此，寻求安全有效的止痛方法成为亟待解决的问题。现在临床上治疗骨转移性疼痛主要是口服止痛药、手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗、放射性核素治疗及双磷酸盐类药物治疗。

对于多发骨转移及合并高钙血症的患者，双膦酸盐类药物治疗是标准治疗药物。双膦酸盐能吸附于矿物质的结合体上，干扰破骨细胞附着，使成熟破骨细胞的超微结构和形态发生微小变化，从而诱导破骨细胞凋亡，有效抑制破骨细胞对骨的吸收和再吸收［15］。目前双膦酸盐类药物有帕米膦酸二钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸及因卡膦酸二钠。其中因卡膦酸二钠是第三代膦酸盐，有报道因卡膦酸二钠治疗骨转移性骨痛有效率为83.3%，起效时间快，14d 内起效者达90.00%，患者耐受性良好，未发生有l 例临床意义的预期之外的不良反应未出现治疗后肾功能下降或下颌骨坏死［16］，其安全性优于其他双膦酸盐类药物。

本次纳入了6 项研究，结果提示因卡膦酸二钠的安全性明显优于帕米膦酸二钠，尤其在发热、恶心、呕吐、肾毒性方面，发生率明显低于帕米膦酸二钠。因卡膦酸二钠在缓解骨痛及提高生活治疗方面与帕米膦酸二钠无明显差异。但本系统评价存在一定的不足，第一，本评价存在一定的发表偏倚，其所纳入的研究全部来自国内；第二，纳入研究的质量不高，其中一篇未提及具体随机方法，其分配隐藏也未具体说明，因此一定程度上降低了本研究结论的可靠性。本系统评价未进行因卡膦酸二钠与唑来膦酸及伊班膦酸钠头对头的比较。期待以后开展更多大样本、多中心因卡膦酸二钠与伊班膦酸钠及唑来膦酸对比的随机对照试验，为临床决策提供更多、更可靠的证据。