铜绿假单胞菌注射液在甲状腺癌侧颈淋巴结清扫患者中的应用

李俊达，林启谋，袁琳

（江门市中心医院甲状腺乳腺外科，广东 江门529000）

甲状腺癌是临床上常见的恶性肿瘤，在每年新发恶性肿瘤患者中占比较高[1]。近40年来，甲状腺癌的发病率持续上升，严重影响人类的身体健康[2-3]。侧颈淋巴结是甲状腺癌常见的转移途径之一，发生率为30%～80%，是影响患者预后的独立危险因素[4-5]。对于存在侧颈淋巴结转移的甲状腺癌患者，目前，手术是最有效的治疗手段[6-7]。虽然随着治疗理念和外科技术的进步，侧颈淋巴结清扫术的创伤不断减少，但术后长时间的引流以及感染、积液、淋巴瘘等并发症仍影响患者的恢复。近年来，相关研究发现，铜绿假单胞菌注射液（PA-MSHA）可有效治疗甲状腺癌术后发生的淋巴瘘，促进创面愈合[8-9]，但目前关于PA-MSHA能否减少侧颈淋巴结清扫术后引流，预防淋巴瘘的相关研究仍然缺乏。本研究通过术中及术后局部使用PA-MSHA，观察患者的术后引流、并发症以及不良反应发生情况，探讨PAMSHA在甲状腺癌侧颈淋巴结清扫患者中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2016年9月至2019年6月本院收治的接受侧颈区淋巴结清扫的甲状腺癌患者100例，随机分为PA组（向侧颈术野喷洒3 mL PA-MSHA）和NS组（侧颈术野喷洒3 mL 0.9%氯化钠溶液），每组50例。

纳入标准：①术前或术中确诊甲状腺癌合并侧颈淋巴结转移；②接受甲状腺全切除+侧颈淋巴结清扫术（单侧或双侧）；③患者知情并自愿签署知情同意书。排除标准：①既往有甲状腺或侧颈淋巴结手术史者；②既往有颈部放射治疗史者；③有急性感染性疾病未控制者；④术中因肿瘤侵犯行气管、食管部分切除+修补术者；⑤因术后出血接受二次手术者。

1.2 方法所有患者均由本科甲状腺外科团队实施手术，根据患者侧颈淋巴结转移情况施行甲状腺全切除+单侧或双侧颈淋巴结清扫术。侧颈淋巴结的处理参考国内外相关指南进行治疗性清扫术，范围包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及ⅤB区，如ⅤA区淋巴结存在转移则同时清扫该区[6-7]。PA组于术中完成甲状腺全切除及侧颈淋巴结清扫后，向侧颈术野喷洒3 mL PAMSHA（北京万特尔生物制药有限公司），分别在侧颈区及气管前留置引流管接引流瓶；术后每天通过侧颈引流管向创面注射1 mL PA-MSHA，夹闭引流管15 min后再开放。NS组采用与PA组相同的方式分别于术中及术后向侧颈创面喷洒和注射0.9%氯化钠溶液。记录两组患者术后每天侧颈区的引流量，当24 h总引流量≤15 mL，且无浑浊或乳糜样液体引出时拔除引流管。所有患者在术后6个月内通过电话回访、门诊复查的形式进行跟踪随访，记录患者恢复情况。

1.3 观察指标比较两组患者总引流量、引流时间和住院时间，记录两组伤口感染、侧颈区皮下积液和淋巴瘘等术后并发症的发生情况及不良反应情况，评价PA-MSHA的疗效和安全性。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，比较采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较100例患者中，1例因术中发现肿瘤侵犯气管被剔出研究，7例术后拒绝注射治疗，2例因术后出血行二次手术，5例未完成6个月的术后随访，最终共85名患者纳入研究，其中PA组42例，NS组43例。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组临床资料比较10/32Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 两组治疗效果比较PA组术后引流量明显低于NS组（P＜0.05），两组体温比较差异无统计学意义，见表2。PA组侧颈区总引流量、引流时间、术后住院时间均明显低于NS组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.3 两组术后并发症比较PA组和NS组分别有1例和3例患者发生淋巴瘘，经营养支持、负压引流和局部加压等非手术治疗后痊愈。其中PA组患者治疗时间为7 d，NS组治疗时间为10～14 d。两组伤口感染、淋巴瘘发生率比较差异无统计学意义；PA组皮下积液的发生率明显低于NS组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表2 两组患者术后体温和侧颈区引流量比较（±s）Table 2 Comparison of body temperature and lateral neck drainage between the two groups(±s)

表2 两组患者术后体温和侧颈区引流量比较（±s）Table 2 Comparison of body temperature and lateral neck drainage between the two groups(±s)

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表3 两组患者术后总引流量、引流时间及住院时间比较（±s）Table 3 Comparison of total drainage volume,drainage time and hospitalization time between the two groups(±s)

表3 两组患者术后总引流量、引流时间及住院时间比较（±s）Table 3 Comparison of total drainage volume,drainage time and hospitalization time between the two groups(±s)

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表4 两组患者术后并发生发生率比较[n（%）]Table 4 Comparison of incidence of postoperative complications between the two groups[n(%)]

2.4 两组不良反应发生率比较PA组患者治疗期间出出现发热1例，局部红肿2例，发热为一过性，在注射PA-MSHA 5 min后出现，60 min后体温恢复正常，治疗期间共出现2次，体温最高达38.3℃，未予药物治疗。发生局部红肿的患者既往无药物、食物过敏史，注射PA-MSHA 5～10 min后出现患侧颈部局部皮肤潮红，30～60 min逐渐消退，未予药物治疗。NS组未发生不良反应。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

3 讨论

快速康复是现代外科的重要理念[10]，对于接受手术治疗的甲状腺癌患者，术后引流和并发症是影响其恢复的重要因素。在甲状腺癌的手术并发症中，淋巴瘘的发生率较低，为3.3%～8.3%[9，11]。但由于淋巴瘘可引起严重营养代谢障碍，诱发感染，且大幅延长术后引流时间，因此，仍是不可忽视的术后并发症[8]。减少术后引流、防治淋巴瘘的发生有助于接受侧颈淋巴结清扫术患者的恢复。

PA-MSHA是将铜绿假单胞菌通过减毒传代、质粒DNA提取和传递，并经过减毒、灭活和纯化处理后得到的生物制剂。PA-MSHA中含有的大量菌毛属于糖蛋白配体，可诱导人体内的抗原细胞分化成熟，活化NK细胞和T细胞，通过无菌性炎症引起局部组织粘连，促进伤口愈合[12-14]。既往研究证实，PA-MSHA可有效减少宫颈癌和乳腺癌术后积液发生率，促进难治性气胸患者的康复[15-17]。在甲状腺癌的治疗上国内学者发现，对于侧颈淋巴结清扫术后发生淋巴瘘的患者，可通过局部应用PA-MSHA有效减少淋巴液引流，促使患者痊愈[8，18]。因此，在接受侧颈淋巴结清扫的甲状腺癌病例中局部应用PA-MSHA可有助于患者的恢复。

本研究结果显示，在甲状腺全切除+单侧或双侧颈淋巴结清扫术中及术后局部使用PA-MSHA后，患者侧颈区每天的引流量和总引流量均明显低于对照组。应用PA-MSHA有效缩短术后引流时间和住院时间，加快患者恢复。此外，PA-MSHA还通过预防皮下积液的发生促进患者康复。PA组患者中仅有1例患者出院后发生皮下积液，发病率明显低于NS组（P＜0.05），有效减少患者出院后返回门诊复查和治疗的次数。PA组与NS组术后感染的发生率比较差异无统计学意义，提示虽然PA-MSHA具有调节局部免疫微环境的作用[19-20]，但可能对预防术后感染的发生无明显影响。本研究中两组均有患者发生淋巴瘘，经过非手术治疗后均获得痊愈。其中PA组淋巴瘘病例的治愈时间明显短于NS组，与既往有关PA-MSHA治疗甲状腺癌术后淋巴瘘的研究结果一致。

患者接受PA-MSHA局部注射期间的主要不良反应为发热和局部红肿，与以往文献[8]报道相似，发热病例体温最高达38.3℃，治疗期间共发生2次，患者未诉其他不适，予物理降温后体温可恢复正常。发生局部红肿的2例患者皮肤潮红范围在4.0 cm×5.0 cm～5.5 cm×7.0 cm，治疗期间分别出现2次和3次，无伴疼痛、发热，症状可自行消失。研究中PA组不良反应症状轻且可控，未造成严重不良后果，提示局部应用PA-MSHA的安全性良好。

综上所述，甲状腺癌侧颈淋巴结清扫术中及术后局部使用PA-MSHA可有效减少患者侧颈区引流量及皮下积液的发生，促进术后恢复，安全性高，临床应用价值较高。但本研究仍存在不足之处，首先，本研究为单中心研究，纳入研究的病例数较少，可能存在偏倚；其次，随访时间较短，未对两组病例的远期肿瘤复发情况和总体生存情况进行比较，未能评估PA-MSHA对患者预后的影响。因此，未来仍需更多大规模的临床研究进行深入探讨。