282例胃肠胰神经内分泌肿瘤临床特征及预后分析

李苏艳，侯康，乔隽，邹珂，李凯园，褚传莲

（1.潍坊医学院,山东 潍坊 261053 ;2.山东大学附属济南市中心医院,山东 济南 250000；3.山东大学齐鲁医学院,山东 济南 250000；4.山东第一医科大学,山东 济南 250000）

0 引言

胃肠胰神经内分泌肿瘤（Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors， GEP-NETs）是指起源于胃肠道胰腺神经内分泌细胞的一组生长缓慢、低度恶性，能够产生生物活性胺或者多肽激素的异质性肿瘤，约占所有胃肠道肿瘤的8.7%，每年发病率约为0.3/10万[1]。近年来，随着内窥镜、影像学和病理检查的普及和发展，以及临床医生对该病的认识日益提高，GEPNETs的发病率呈上升趋势。目前关于神经内分泌肿瘤的研究缺乏大样本、多中心研究，对该疾病的认识尚不足。本研究回顾性分析了282例GEP-NETs患者的临床资料，以探讨GEP-NETs的临床特点及预后危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2013年1月至2019年11月期间于山东大学齐鲁医院收治的282例患者的临床资料，其中男性149例，女性133例，男女比例1.12：1，发病中位年龄59岁。所有患者均行详尽的术前检查，如内镜、超声内镜、CT、实验室检查等辅助检查，最终经组织活检或术后病理明确诊断，排除病例资料不全的患者。

1.2 诊断方法

参照2010版WHO神经内分泌肿瘤命名分类标准[2]及2013版《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识》[3]，将肿瘤分为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET)、神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)及混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma,MANEC)。组织学分级按核分裂象和Ki67指数分为,G1(NET)：核分裂象＜2，Ki67指数 ＜3%；G2(NET)：核分裂象 2～20，Ki67指数 3～20%；G3(NEC)：核分裂象 ＞20，Ki67指数 ＞20%。

1.3 随访

采用门诊、电话、微信及住院复查等方式，每3～6月随访1次，记录患者生存状况。随访截止时间为2020年4月。

1.4 统计学方法

使用R 3.6.1软件进行数据统计分析。连续变量表示为平均值±标准差；计量资料的比较采用卡方检验，不符合卡方检验条件者使用Fisher确切概率法进行比较；采用单因素Cox回归模型和多因素Cox回归模型分析影响预后的因素；生存率分析采用KM绘制生存曲线，log-rank进行组间生存率比较。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各年龄段男女性别比特征

282 例患者中，2013年确诊 8例，2014年确诊 20例 ，2015年确诊34例，2016年确诊47例，2017年确诊49例，2018年确诊66例，2019年确诊58例。发病例数呈逐年上升趋势，2019年发病例数为2013年的7.25倍。其中，男性患者149（52.8%）例，女性患者133（47.2%）例，男女比例1.12:1。高发年龄在40～60岁，发病中位年龄59（13～82）岁。随着年龄的增高，男性患者的构成比更高（P=0.074）。

2.2 肿瘤直径与病理分级关系

282 例患者肿瘤直径为0.3～10.7cm，按肿瘤大小分为 ＜1cm、1～2cm、＞2cm 三组。按照组织学分级 G1级 141例（50%），G2级93例（33%），G3级48例（17%）。分析肿瘤直径与病理分级的关系结果显示，肿瘤直径与病理分级呈中等程度相关，差异有统计学意义（P＜0.001）。见图1。

图1 GEP-NETs患者肿瘤直径与病理分级关系

2.3 病理分级与肿瘤浸润深度关系

除外胰腺126例，食管、胃、十二指肠、结直肠156例NETs中，G1级 86例（50%），G2级 34例（33%），G3级 36例（17%）。其中，累及黏膜层24例，黏膜下层88例，肌层15例，浆膜层28例。结果显示，随着病理分级的增加，浸润深度不断加深，差异有统计学意义（P＜0.001）；见表1。

表1 本组GEP-NETs患者病理分级与浸润深度关系

2.4 局部转移、远处转移与病理分级关系

本组患者有26例发生局部转移，25例发生远处转移。其中，G1无局部转移，远处转移1例，G2局部转移9例，远处转移7例，G3局部转移、远处转移各17例。结果显示，存在局部转移、远处转移的患者病理分级更高，差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.5 免疫组化特征

282 例患者中，高分化神经内分泌肿瘤（NET）234例，低分化神经内分泌癌（NEC）48例，混合性腺神经内分泌癌（MANEC）1例。CgA、Syn、CD56免疫组化染色阳性率分别为 80.6%（221/274）、99.7%（281/282）、88.1%（148/168）、92.1%(152/165)。其中胰腺 CgA、Syn、CD56、CK 免疫组化染色阳性率分别 93.3%、100%、85.4%、84.6%；胃 CgA、Syn、CD56、CK免疫组化染色阳性率分别91.0%、100%、86.3%、95.6%；直肠CgA、Syn、CD56、CK免疫组化染色阳性率分别41.7%、100%、98.0%、97.6%；十二指肠 CgA、Syn、CD56、CK免疫组化染色阳性率分别83.3%、100%、93.0%、100%。不同部位CgA与CD56阳性率差异有统计学意义（P值均＜0.05）；仅食管出现1例（16.7%）syn阴性病理，余均为阳性；不同部位CK的阳性率差异无统计学意义（P=0.2）。

2.6 预后因素分析

全组病例中，失访14例，死亡21例，中位随访时间25（1～71）月。单因素分析显示年龄、肿瘤直径、部位、病理分级、浸润深度、转移差异均有统计学意义。多因素分析采用lasso回归进行变量筛选，多因素COX纳入是否转移与病理分级，结果显示转移 HR=6.74，95%CI 0.99～45.83，P=0.051，病理分为 G3 HR=10.82，95%CI 1.59～73.69，P=0.015，均是 OS的危险因素。见图3，表2。

3 讨论

本组病例中，男性患者构成比较高。国外有文献报道中年女性患者比例更高[4]，美国学者Yao等人[5]研究了美国NENs患者男性发病率较女性高。我国郭林杰[6]等人汇总了1954-2011年国内发表的GEP-NETs相关文献，总结10757例患者发病特点，其中男女比例约为1.19:1，中位发病年龄为52岁。本研究结果显示本男女比为1.12:1，发病高峰在40～60岁。

美国SEER[6]流行病学调查研究显示，小肠是消化系统NEN最常见的发病部位，其次是直肠、结肠、胰腺等；Chan和Luk[7]等人研究表明，胰腺（34.9%）和直肠（33.3%）是消化系统NEN最常见的部位；本研究结果显示胰腺是最常见的部位（44%），其次是胃（25%）和直肠（22%），这与我国焦学龙[8]研究结果一致，但与郭林杰等人[7]研究结果存在较大差异，导致这种差异的原因，分析可能有：①样本量较小，数据存在偏倚；②随着影像学的发展，胰腺肿瘤患者检出率增高；③随着医疗水平提升，对胰腺NETs的认识增加。目前尚不清楚这种差异是否与种族差异有关。

图2 单因素分析GEP-NETs患者病理分级与预后关系

本组病例中，直肠NETs预后较好，其次是胃，胰腺、食管和十二指肠预后较差，小肠病例较少，未纳入统计。有文献报道，原发的食管NEN大多为分化差的NEC[9]，本组食管5例均为NEC，发现时均已晚期。本组21例死亡病例中无G1级，G2级2例死亡，余均为G3级，提示预后较好，与Huang[10]等人研究结果一致。

既往研究表明，CgA、Syn阳性率分别为70.6%、94.1%，本研究结果显示，CgA、Syn阳性率分别为80.6%、99.7%，提示CgA具有较高特异性，Syn具有较高的灵敏性。联合CD56、CK等检测有助于提高确诊率。

研究发现，GEP-NETs患者的预后与年龄、病理分型、肿瘤大小、有无转移等密切相关。本研究中肿瘤直径三组之间患者预后差异均有统计学意义，提示肿瘤直径越大，预后越差，与我国谢凤梅[11]等人研究一致。本研究单因素分析，患者年龄、肿瘤大小、部位、病理分级、浸润深度、转移是影响预后的危险因素，与性别无关。这与Chagpar[12]等人研究相符。而邓会岩等人[13]研究显示，性别是影响预后的相关因素。多因素分析显示肿瘤转移与病理分级是预后危险因素，这与郑玉洁等[14]研究结果一致。Chi等人[15]研究表明肿瘤病理分级是预后的独立因素。上述差异可能与样本量较小有关，故有待于建立更大数据库。

由于本研究是一项单中心回顾性研究，样本量小且失访率较高，病例资料不全，导致结果偏倚，因此有必要建立多中心、大样本的研究，以更好地分析 GEP-NETs的临床特征及预后因素。