重组人血管内皮抑制素联合培美曲塞和顺铂治疗晚期肺腺癌的临床研究

李 琪 汪小鹏 杜文峰

肺腺癌在病理上属非小细胞肺癌，是肺癌一种最常见类型，因病程早期多缺乏特异性症状，同时腺癌组织富含相对较多的血管，极易早期发生侵袭转移，故确诊时，多已进展至晚期。此阶段患者多需遵循多学科综合治疗的原则，以对肿瘤的生长尽量控制，延长生存期，改善生活质量。培美曲塞联合顺铂为肺腺癌一线化疗方案，可明显抑制腺癌生长，有临床研究还发现，在此常规化疗基础上联合血管内皮抑制素治疗，可能进一步改善腺癌患者整体健康状况，降低肿瘤因子表达，提高临床疗效[1，2]。本研究对晚期肺腺癌相关病例进行筛选，就血管内皮抑制素联合常规化疗方案的价值展开探讨。

资料与方法

1.一般资料: 筛选晚期肺腺癌患者95例，均为笔者医院2017年1月～2019年12月收治，与《国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会肺腺癌的国际多学科分类》相关诊断标准符合[3]。入组患者均接受了NGS检测肺癌驱动基因，肺癌主要驱动基因均为阴性。依据治疗方案不同分组，实验组(培美曲塞+顺铂+重组人血管内皮抑制素)50例，其中，男性22例，女性28例，患者年龄50～75岁，平均年龄62.29±10.71岁；依据TNM分期标准：ⅢB期10例，Ⅳ期40例。对照组(培美曲塞+顺铂)45例，其中，男性18例，女性27例，患者年龄50～75岁，平均年龄61.33±10.92岁；依据TNM分期标准：ⅢB期9例，Ⅳ期36例。组间基线资料具有均衡可比性。

2.纳入及排除标准：纳入标准：①符合上述诊断标准，并经CT引导肺穿刺、内科胸腔镜胸膜肺活检、支气管镜活检病理学证实；②病灶具测量条件，病史完整；③预计生存期>6个月，PS评分≤2分；④均自愿签署知情同意书，并报笔者医院医学伦理学委员会批准。排除标准：①自身免疫、凝血系统存在明显异常者；②有其他恶性肿瘤疾病合并者；③不能耐受化疗3个周期者；④接受过其他分子靶向治疗和免疫治疗的患者。

3.方法：对照组：本组采用培美曲塞、顺铂联合治疗，以21天为1个周期，第1天，取培美曲塞500mg/m2静脉滴注，同日取顺铂75mg/m2静脉滴注。实验组：上述化疗给药方案及给药周期相同，同时加用重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)，即第1～14天，每日血管内皮抑制素15mg静脉滴注3h。对照组及实验组均接受3周期治疗。采用电化学发光免疫分析法(ECLIA)检测两组患者血清肿瘤因子糖类抗原125(CA125)、糖类抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)、细胞角质素片段抗原(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。

4.观察指标：化疗3个周期，对下列指标进行观察：①两组治疗总有效率；②两组治疗前后CA125、CA199、CEA、CYFRA21-1、NSE、TNF-α水平；③两组治疗前后健康状况评分：即应用中文版生活质量核心调查问卷(EORTCQLQ-C30)评定，其中不同方面功能领域含5项内容(社会、躯体、角色、情绪、认知)，特异性单项含6项内容(经济困难、呼吸困难、腹泻、失眠、便秘、食欲下降)，主要症状含3项内容(疼痛，恶心、呕吐，困倦乏力)，除不同方面功能领域与生活质量呈正相关外，其他均呈负相关，将量表数据按0～100分转换，总体分值越高，表明健康状况越理想；④比较两组不良反应率。

5.疗效标准：依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)评估，完全缓解(CR)：所有目标病灶完全消失或所有目标结节缩小至正常大小(短轴<10mm)；部分缓解(PR)：经观察显示，所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%；稳定(SD)：经观察显示，基线病灶长径总和有所缩小，但未及PR；或增加，但未及PD；进展(PD)：基线病灶长径总和呈≥20%增加，或有新病灶出现[4]。将CR、PR、SD均计为有效。

结 果

1.治疗总有效率对比情况：实验组晚期肺腺癌患者治疗总有效率经评定为80%，对照组经评定为57.78%，差异有统计学意义(χ2=5.515,P=0.019，表1)。

表1 治疗总有效率对比情况[n(%)]

2.肿瘤因子水平对比情况：两组开展治疗前，相关肿瘤因子CA125、CA199、CEA、CYFRA21-1、NSE、TNF-α经检测差异无统计学意义(P>0.05)，开展治疗后，上述各测验值均有下降，且相较对照组，实验组下降程度更为明显，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 肿瘤因子水平对比情况

3.健康状况评分对比情况：两组在开展治疗前，总体健康状况评分测评比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，评分值均有降低，但与对照组比较，实验组降幅较小，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 健康状况评分对比情况

4.不良反应率对比情况：实验组恶心、呕吐、血小板计数下降、贫血、中性粒细胞下降不良反应率均低于对照组(P<0.05，表4)。

表4 不良反应率对比情况[n(%)]

讨 论

肿瘤血管新生是实体瘤晚期的显著特点，仅单用细胞毒类药物化疗往往不能有效抑制肿瘤的侵袭转移。因此，采用传统适量化疗基础上联合抗肿瘤血管新生的综合治疗策略可能更好地控制肿瘤侵袭，显著提升晚期肺癌患者的疗效，延长患者生存期[5]。

重组人血管内皮抑制素(恩度)为抑制微血管生成类的一种新型生物制剂，由细胞外基质胶原分子相应羧基末端分布的多个氨基酸构成，可诱导血管内皮细胞凋亡，进而抑制癌细胞的增殖。同时，可通过下调血管内皮生长因子表达水平及对蛋白水解酶的活性调节，来对微血管生成产生抑制，进而减少肿瘤组织营养供血，诱导其萎缩或停止侵袭转移。体内外多项研究指出，血管内皮抑制素可对人微血管内皮细胞株Tube形成、HHEC过迁移产生抑制，阻断血管新生，并且对人肺腺癌细胞的生长有直接的抑制作用[6]。培美曲塞、顺铂为肺腺癌的一线化疗方案，为进一步降低化疗引发的不良反应，提升疗效，可采用与血管内皮抑制素联用的治疗方法[7,8]。

本研究显示，实验组总有效率显著高于对照组，实验组与对照组治疗后的CA125、CA199、CEA、CYFRA21-1、NSE、TNF-α水平较治疗前均有显著下降，同时，治疗后实验组的上述肿瘤因子水平较对照组下降更显著，证实血管内皮抑制素在体内能抑制相关肿瘤因子表达水平，有确切的抗肿瘤作用，并且血管内皮抑制素联合培美曲塞、顺铂化疗较单一传统化疗可更加显著抑制肿瘤的生长、提高抗肿瘤的综合疗效。有基础研究也证实了内皮抑制素通过抑制肿瘤的血管新生及逆转与肿瘤持续存在有关的免疫抑制微环境来发挥抗癌效应[9]。CA125、CA199、CEA和CYFRA21-1属典型非小细胞肺癌标志物，细胞癌变后可向血液释放，诱导浓度升高。NSE是小细胞肺癌的标志物，但在晚期肺腺癌患者NSE也可以高表达，治疗后表达明显下降[10]。TNF-α属一种促炎细胞因子，机体处于慢性炎症状态时，可呈升高显示，同时其也是一种直接杀伤癌细胞的细胞因子,可用于对肿瘤预后的评估[11]。目前大量研究已证实, CA125、CA199、CEA、CYFRA21-1、NSE、TNF-α可作为非小细胞肺癌疗效判断及预后评估的指标[10～13]。

本研究中实验组各肿瘤因子水平在治疗后明显低于对照组，充分证实了血管内皮抑制素联合传统化疗方案的优势，两者有协同增效作用。同时本研究还显示，实验组治疗后的健康状况评估分值也优于对照组，不良反应率也低于对照组，表明在协同增效的同时，加用血管内皮抑制素治疗未对机体健康产生明显负面影响，且有更高的安全性。这可能是通过两者联合抗肿瘤作用机制，在发挥抗肿瘤细胞毒作用时，迅速改善了肿瘤细胞血管微环境，对肿瘤的营养血供减少，阻断了肿瘤组织营养获得的持续状态，此外，内皮抑制素还可逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态，激活免疫功能，相对增强了机体免疫力和耐受力，从而相对减少了不良反应的发生[9]。本研究结果与相关研究报道的结果一致[2,14～16]。

综上所述，培美曲塞、顺铂传统化疗基础上联合重组人血管内皮抑制素治疗晚期肺腺癌，可提高总有效率，降低相关肿瘤因子表达水平，维持总体健康状况平稳，而且具有更高的安全性，该联合治疗有较好的临床应用前景。