玻璃体腔注射贝伐单抗与和血明目片对视网膜中央静脉阻塞黄斑水肿的疗效比较

苏宪 孙瑞雪 任骞 殷莉 王卉 孟玲

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是临床上常见的视网膜血管眼底病,是位于糖尿病视网膜病变后的第2位致盲性眼底疾病[1]。RVO常见的发生血管为视网膜中央静脉,即视网膜中央静脉阻塞(central vein occlusion,CRVO),大约全球范围内CRVO患者达250 万人[2],持续性黄斑水肿(ME)是CRVO导致视力损害最重要的原因,据资料示,CRVO中ME发生率为46.7%,所致的低视力率为57.4%[3]。当前,对CRVO分类、病因及治疗等诸多方面尚有不少争议,因为CRVO所致ME 对视力损害的严重性。玻璃体内类固醇注射剂和抗VEGFs药物是治疗的主要手段,并且在解决ME和视觉改善方面均显示出相似的功效。在短期内玻璃体内类固醇和玻璃体内贝伐单抗可以有效治疗视网膜静脉阻塞(BRVO)和视网膜中央静脉阻塞(CRVO)[4]。在一项研究中,玻璃体内注射曲安奈德和玻璃体内贝伐单抗也同样有效地治疗了BRVO继发于1年的ME。然而,曲安奈德(PSTA)具有白内障发展,高眼压和青光眼的不利影响。玻璃体内注射PSTA后,近40%的患者眼内压(IOP)明显升高,需要抗青光眼药物[5,6]。相反,PSTA的非侵入性的后子榫喷射可降低这些问题的风险与维护PSTA的相对高的眼的水平。同时也有研究发现中IVB已被用作治疗ME的经典药物,而且通过6～24个月随访有一定的治愈效果[7]。但是这些药物的短期治疗效果比较现在但是长期会出现病情反复的症状,因此,而医学认为CRVO是因脏腑功能失调所致,由邪气入侵、阴虚内热、血热妄行、热邪易耗伤津液,导致血行不畅,进而形成瘀血[8]。因此，凉血清热药物对止血有积极作用，和血明目片以凉血止血为主，并具有平肝散瘀之功效，为临床常用的治疗药物。本文重点观察玻璃体腔注射贝伐单抗联合和血明目片对视网膜中央静脉阻塞ME的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年12月至2019年6月我院眼科诊断并治疗的CRVO ME患者60例(60眼)，均为单眼发病，其中男29例，女31例；年龄47～69岁，平均年龄(51.6±2.3)岁；病程5 d～6个月，平均病程(3.01±2.33)个月。在获得患者知情同意的基础上，将所有患者随机编号，偶数组30例(30眼)为对照组，奇数组30例(30眼)为观察组，2组患者年龄、性别比、病程、疾病严重程度等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合CRVO ME的诊断标准[9]；②首次发病；③既往无视网膜治疗史；④临床资料齐全；⑤获得患者的知情同意，并配合完成所有的治疗检查。

1.2.2 排除标准：①妊娠哺乳期女性；②合并眼部的其他疾病；③临床资料不全的患者；④对IVB与和血明目片过敏，或具有服药禁忌症的患者；⑤合并严重的内科疾病患者；⑥合并高血压病并血压控制不佳。

1.3 方法 2组患者均进行基础疾病的治疗：降压、降糖等，在局部麻醉的聚维酮-碘消毒下，通过无菌盖玻片对玻璃体内给予贝伐单抗1.25 mg/0.05 ml(Avastin，美国)。观察组在对照组的基础上，给予口服和血明目片(西安碑林药业股份有限公司生产)治疗用法用量：5片/次，3次/d，疗程3个月，连续观察6个月。

1.4 数据采集 在第1次注射后1、3和6个月，使用Snellen图表测量最佳矫正视力(BCVA)，在最内层1 mm 直径圆处用OCT测量中央黄斑厚度(CMT)，并用非接触式眼压计测量IOP。BCVA已转换为logMAR进行数据分析。每组再治疗标准包括持续性ME伴视网膜内囊肿或视网膜下积液，随访期间视力是否有下降。第2次注射的时间(如果有)以无复发间隔进行测量。根据图表审查，记录年龄、性别、诊断和晶状体状态的基线特征。通过眼底荧光血管造影所见的中央凹周围毛细血管网络分析灌注状态[10]。

1.5 治疗效果判定标准 显效，视力提高≥2行，眼底水肿吸收较前一半以上，眼底出血明显减少。有效:视力提高1～2行、眼底水肿部分吸收，眼底出血较前少量吸收。无效：视力水平无变化或下降、眼底水肿未吸收、眼底出血未减少或增多。总有效率：显效率+有效率。

1.6 血清VEGF水平的测定 采用酶联免疫吸附法(ELISA)[11]，试剂盒来自美国BD公司，应用贝克曼库尔特AU680 全自动生化分析仪进行检测，严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 CRVO ME患者的眼部临床特征 2组基线临床特征如年龄、性别比、病程、IOP、BCVA和CMT相当。对照组平均基线BCVA(logMAR)为0.78，观察组为0.91(P=0.21)。对照组平均基线CMT为478.7 μm，观察组平均基线CMT为419.6 μm(P=0.09)。在6个月时BCVA(logMAR)有显著改善(0.19±0.39 vs 0.63±0.53)(P<0.01)，观察组就诊次数明显减少(P<0.01)，注射总次数明显减少(P<0.01)，无治疗间隔的持续时间更长(P=0.008)。见表1。

2.2 CRVO ME患者治疗后BCVA与CMT的随访比较 观察组中，logMAR BCVA在1～6个月时有所改善，从基线时的0.91±0.46降低到1个月时的0.81±0.49和最后一次就诊时的0.58±0.47。在对照组中，视力直到注射后3个月才改善，从基线时的0.78±0.46降低到3个月时的0.60±0.36。观察组在6个月时的BCVA更好。观察组中，CMT从基线时的(478±126)μm改善到6个月时的(270±113)μm。对照组中，对照组从基线时的(419±125)μm提高到6个月时的(350±115)μm(P=0.012)。见表2。

表1 CRVO ME患者的眼部临床特征 n=30

表2 2组BCVA和CMT指标比较

2.3 CRVO ME患者治疗后IOP随访比较 对照组注射1个月后的IOP比观察组高(P<0.05)。对照组从基线时的(14.4±3.1)mm Hg变为1个月时的(15.3±3.0)mm Hg(P>0.05)；每个随访期间的IOP均未显著升高(P>0.05)。观察组中，IOP在1～6个月内随时间逐渐降低，从1个月时的(13.9±5.5)降至(13.3±3.3)mm Hg(P<0.05)。见表3。

表3 治疗后IOP随访情况比较

2.4 2组患者临床疗效比较 观察组患者治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者临床疗效比较 n=30,例(%)

2.5 2组患者治疗前后VEGF表达水平 治疗前2组患者VEGF 表达量差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组患者VEGF 表达量均较治疗前降低(P<0.05)，观察组患者VEGF 表达水平明显低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗前后VEGF 表达水平比较

3 讨论

RVO是继发于糖尿病性视网膜病的最常见的视网膜血管疾病之一[12]。视网膜曲折扩张的视网膜静脉和视网膜内出血是视网膜静脉阻塞的眼部表现的标志。视觉结果与小凹周围毛细血管的缺血状态和完整性密切相关。ME和新生血管形成是导致严重视力丧失的主要并发症。发病机制尚不完全清楚。然而，视网膜血管的解剖变窄，特别是在动静脉交叉处，在筛板层的拥挤效应，以及许多引起血栓形成的血管内皮损伤的炎症性疾病，可能会导致血管闭塞[13-15]。视网膜缺血导致的VEGF和炎性细胞因子均引起血管通透性增加和渗漏,黄斑水肿的治疗方式包括黄斑激光光凝术，玻璃体内注射抗VEGF药物和PSTA、地塞米松植入物和玻璃体切除术[16,17]。中央静脉阻塞研究显示，尽管栅格激光减少了水肿的血管造影证据，但并没有带来明显的视觉益处,最近的研究集中在类固醇和抗VEGF药物上，这两种药物已被证明可以显著改善视觉和解剖学结果[18]。

本研究在贝伐单抗治疗的基础上联合和血明目片改善视网膜中央静脉阻塞黄斑水肿患者的治疗效果。平均年龄、性别、病程、IOP、BCVA和CMT基线水平相当，说明我们选择的患者合理，同时观察组在6个月时BCVA(logMAR)观察组的就诊次数明显减少，无治疗间隔的持续时间更长。说明血明目片确实对改善CRVO黄斑水肿患者的治疗有很好的效果。我们发现3个月后对照组的作用不再持久，而且眼压也表现出这种趋势。Kola等[19]认为贝伐单抗治疗在3个月时发挥了短期疗效，视力有明显改善，但在6个月时疾病复发，与基线的差异不再持续(P=0.846)，这与我们的结果相一致。

视网膜静脉发生阻塞后，VEGF表达水平明显升高，且增强血管壁的渗出作用，可能机制为[20,21]：当视网膜静脉阻塞形成后，视网膜的广泛出血，使视网膜缺氧状态严重，由于VEGF 增加，引起视网膜血管通透性增加，继而引起黄斑水肿。抗VEGF 药可以减轻血管壁的渗出，抑制血管内皮细胞的增殖。

中医学认为，视网膜静脉阻塞中医术语“暴盲”、“视瞻昏渺”范畴，气血运行不畅、肝气不舒、气机不利、肾精亏虚、痰瘀互结，治疗原则：明目养肝、凉血止血、化瘀活血。和血明目片为中成药，君药:地黄、当归、赤芍、川芎、女贞子、墨汗莲，臣药：蒲黄丹参、丹皮、茺蔚子、山楂、郁金，佐药：龙胆草、黄芩、夏枯草、菊花、木贼，使药：决明子、车前子。和血明目片可以抗氧化、抗自由基、防机化、改善微循环、抗血小板凝集、降低血小板凝集，从而促进视网膜出血吸收，改善视网膜缺血缺氧，减少炎性因子释放，减轻黄斑水肿，改善患者视力[22]。本研究发现，观察组最终有效率明显优于对照组(χ2=6.13，P=0.013)。经3个月治疗，2组患者视力水平均升高，并且观察组患者视力优于对照组(t=6.111，P=0.000)。治疗后2组患者VEGF 表达量降低，且观察组患VEGF 表达量低于对照组(t=4.305，3.620，P=0.000，0.0001)。因而和血明目片有助于改善CRVO患者的病情，提高患者视力水平。同时，本研究中同样发现，治疗前2组患者的VEGF表达量间差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组患者VEGF表达量均降低(P<0.05)，且和血明目治疗的观察组患VEGF表达量显著低于对照组(P<0.05)。

综上所述，贝伐单抗联合和血明目片可显著提高CRVO的临床疗效，同时使患者VEGF 表达水平下降。因此，和血明目片对于改善患者病情具有价值。