哌唑嗪与缬沙坦治疗血液透析伴肾性高血压患者心率变异性的影响

陈丹

（河南省洛阳东方医院心内科，河南洛阳 471003）

慢性肾功能衰竭患者通常需要血液透析（hemodialysis,HD）进行治疗，但在HD 过程中，由于肾血管性和肾实质性等因素导致患者血压升高并难以控制，从而引发肾性高血压（renal hypertension,RH）。缬沙坦属于血管紧张素Ⅱ（angiotensin II,Ang II）受体拮抗剂，属于高血压治疗的惯用药物，但其没法增加缓激肽的生成，不能发挥更大的肾脏保护作用，且长期使用后AngⅡ受体敏感性会上升，疗效会下降［1］。哌唑嗪可以使血管扩张，从而实现降压的目的。本研究分析了哌唑嗪与缬沙坦治疗HD 伴RH 患者心率变异性（heart rate variability,HRV）的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017 年6 月至2019 年12 月河南省洛阳东方医院收治的64 例HD 期间并发RH 的患者，根据随机数字表法区分成观察组与对照组。对照组男19 例，女13 例；年龄43～74 岁，平均（51.23±6.70）岁；病程1～7 年，平均（3.62±0.51）年。观察组男22 例，女10 例；年龄46～73岁，平均（51.82±6.47）岁；病程1～6 年，平均（3.57±0.52）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经本院伦理委员会审核同意，研究对象均知情且自愿参与研究。

1.2 纳入标准

①符合高血压诊断标准［2］：在未使用抗高血压药物的情况下，非同日三次测量血压，收缩压（SBP）大于等于140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和／或舒张压（DBP）大于等于90 mmHg 即可诊断为高血压；②符合慢性肾病诊断标准［3］：肾脏功能或者结构损伤大于等于3 个月；肾小球滤过率估值（estimated glomerular filtration rate,eGFR）小于60 mL/（min·1.73 m2），持续时间大于等于3个月。

1.3 排除标准

①原发性高血压（essential hypertension,EH）者；②哺乳期或者妊娠期妇女；③合并心脏、肝脏等重要脏器病变者；④入组前两周使用了别的抗高血压药物的患者。

1.4 治疗方法

两组均予以缬沙坦胶囊（北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20040217，规格：80 mg），用法用量：一天一次，每次口服一粒；观察组额外服用盐酸哌唑嗪片（济南永宁制药股份有限公司生产，国药准字H37020149，规格：2 mg），用法用量：一天一次，每次口服一片。两组患者治疗周期为四周。

1.5 观察指标

①体液指标：治疗前、治疗后四周收集5 mL清晨空腹时肘部静脉血，分离血清，采取酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）测定Ang II、肾素以及醛固酮含量。②血压水平：治疗前、治疗后4 周利用水银血压计（上海玉兔医疗器械股份有限公司）测量两组右侧肱动脉血压，记录SBP 值和DBP 值。③HRV 指标：治疗前、治疗后四周，使用24 h 动态心电图检测仪（美国生物医学系统公司，型号：C3000）检测两组患者24 h 窦性R-R 间期总体标准差（SDNN）、24 h 每5 分钟平均窦性R-R 间期标准差（SDANN）、相邻R-R 间期差值大于50 毫秒百分比（PNN50）、相邻窦性R-R 间期差值的均方根（rMSSD）。④肾功能指标：治疗前、治疗后四周清晨收集5 mL 空腹时肘部静脉血，操纵贝克曼库尔特（Beckman AU480）全自动生化分析仪（广州市深华生物技术有限公司）测定血肌酐（serum creatinine,Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）水平；治疗前、治疗后四周收集尿液后运用蛋白质定量法测定24 h 尿液中蛋白含量。⑤用药安全性：治疗后记下两组不良反应的发生情况，包括头晕、干咳以及头痛。

1.6 统计学方法

使用SPSS17.0 统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（）表示，治疗前后比较采用配对设计t检验，组间比较采用成组设计t检验；计数资料以百分率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组体液指标比较

治疗后两组Ang II、肾素、醛固酮含量均降低，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组血压水平比较

治疗后两组SBP、DBP 水平均下降，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组体液指标比较（n=32,,pg/mL）

表1 两组体液指标比较（n=32,,pg/mL）

注：†与治疗前比较，P＜0.05。

表2 两组血压水平比较（n=32,,mmHg）

表2 两组血压水平比较（n=32,,mmHg）

注：†与治疗前比较，P＜0.05。

2.3 两组HRV 指标比较

治疗后两组SDANN、SDNN、PNN50、RMSSD数值均增大，观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组肾功能指标比较

治疗后两组24 h 尿蛋白、Scr、BUN 含量均降低，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.5 两组不良反应发生情况比较

治疗期间，两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.097,P=0.756），见表5。

表3 两组HRV 指标比较（n=32，）

表3 两组HRV 指标比较（n=32，）

注：†与治疗前比较，P＜0.05。

表4 两组肾功能指标比较（n=32，）

表4 两组肾功能指标比较（n=32，）

注：†与治疗前比较，P＜0.05。

表5 两组不良反应发生情况比较（n=32）

3 讨论

研究表明，终末期肾病患者的肾素-Ang-醛固酮系统功能活跃，会造成交感神经（sympathetic nerve,SN）突触前膜释放大量的去甲肾上腺素（norepinephrine,NE），进而影响突触后膜，引起患者血管收缩，导致血压的升高［4］。张建新等［5］研究发现，NE 进入突触间隙，会通过Ang II 受体和α1 肾上腺素能受体（adrenergic receptor,AR）产生相互作用，间接促成血压升高。血清中Ang II、肾素、醛固酮的含量可以直接反映肾素-Ang-醛固酮系统的活性。本研究结果表明观察组血清中肾素-Ang-醛固酮系统活性更低，血压水平更低，证实观察组的治疗方式可以更好的降低血压水平，与既往研究结果一致［6-7］。哌唑嗪是α1-AR 阻滞剂，在NE 对α1-AR 产生激动作用的时候，哌唑嗪可以发挥明显的拮抗效果，同时对Ang II 受体产生拮抗作用，降低血清中Ang II 含量，抑制肾素-Ang-醛固酮系统的活性，从而降低血压。

终末期肾脏疾病患者HD 期间，常常伴有异常性自主神经功能状况，导致昼夜血压的节律性失调，血压水平升高。HRV 是评价人体SN 和副交感神经（parasympathetic nerve,PN）张力的重要指标，对于判断心脏自主神经活性（autonomic nervous activity,ANS）具有重要意义［8］。SDANN 表示SN 的张力大小，SN 激活、张力增大时，SDANN 数值减小。本研究结果表明观察组心率变异性更大，SN 的张力更小，活性更低，血压水平更低，证明观察组的治疗方式可以有效调节血压，与既往的研究结果一致［9-10］。过多的Ang II 造成SN 兴奋性增强［11］，而观察组血清中Ang II 更低，因此SN 的活性更低，能降低血压。

本研究结果表示治疗后观察组24 h 尿液蛋白、Scr、BUN 水平低于对照组，表明哌唑嗪联合缬沙坦治疗可有效改善HD 伴RH 患者肾功能。栾森等［12］研究结果表明，相比于单独缬沙坦治疗，缬沙坦联合哌唑嗪治疗的改善肾功能作用更大，与本研究结果一致。哌唑嗪可以阻碍远端小管前端以及近端小管重吸收氯化钠（NaCl），从而增加远端小管与集合管钠离子（Na+）和钾离子（K+）的交换，增加K+的分泌，增强肾脏K+排泄功能，进而改善患者的肾功能。本研究结果表明观察组治疗期间不良反应的总发生率21.88% 与对照组18.75% 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），头晕、干咳、头痛症状都可以自行恢复，对患者身体不会产生很大的影响，说明缬沙坦联合哌唑嗪治疗安全性高，与何昕等［13］研究结果基本一致。

综上所述，缬沙坦联合哌唑嗪治疗可以更加抑制肾素-Ang-醛固酮系统的活性、增大HRV，降低血压以及改善肾功能，是治疗HD 期间RH 患者的理想方法。