不同血液净化模式对患者冠状动脉钙化及血清COMP、FGF-23表达的影响

邓真真 陈铖

【摘要】 目的：探讨不同血液净化模式对患者冠状动脉钙化及对血清软骨寡聚基质蛋白（COMP）与血清成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）表达的影响，以期指导未来血液净化模式的合理選择。方法：选取2018年5月-2020年4月于本院完成血液净化治疗的105例患者的临床资料进行回顾性分析。根据血液净化模式不同将其分为HD组（32例，血液透析）、HDF组（40例，血液透析滤过）与HP组（33例，血液灌流）。比较透析前、透析3个月、透析结束时，三组血清COMP、FGF-23表达水平、冠状动脉钙化积分、血磷、血钙、血红蛋白及血尿素氮。结果：三组透析过程中血清COMP、FGF-23表达与冠状动脉钙化积分均呈下降趋势，其中HP组血清COMP、FGF-23表达与冠状动脉钙化积分均较低，差异均有统计学意义（P<0.05）。三组透析过程中血磷与血尿素氮水平均呈下降趋势，且血钙与血红蛋白均呈升高趋势，其中HP组血钙与血红蛋白水平较高，血磷与血尿素氮较低，差异均有统计学意义（P<0.05）。三组各种并发症发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：血液透析、血液透析滤过及血液灌流三种血液净化模式均可有效改善患者的冠状动脉钙化现象，其中血液灌流净化模式获益最佳，更利于改善患者冠状动脉钙化情况，且安全性较高。建议临床可根据患者个体差异选择合适的血液净化模式，若条件允许可首选血液灌流净化模式，旨在提高患者临床获益，并保障治疗安全性。

【关键词】 冠状动脉钙化 血液透析 血液透析滤过 血液灌流 血清成纤维细胞生长因子-23 血清软骨寡聚基质蛋白

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different blood purification modes on coronary artery calcification and on the expression of serum cartilage oligomer matrix protein （COMP） and serum fibroblast growth factor-23 （FGF-23）， so as to guide the reasonable selection of blood purification modes in the future. Method： Clinical data of 105 patients completed blood purification treatment in our hospital from May 2018 to April 2020 were retrospectively analyzed. According to different blood purification modes， the patients were divided into HD group （32 cases， hemodialysis）， HDF group （40 cases， hemodiafiltration） and HP group （33 cases， hemoperfusion）. The expression levels of serum COMP， FGF-23， coronary artery calcification score， blood phosphorus， blood calcium， hemoglobin and blood urea nitrogen of the three groups were compared before dialysis， 3 months after dialysis and at the end of dialysis. Result： The expression of serum COMP and FGF-23 and coronary artery calcification score of the three groups showed a decreasing trend during dialysis， and the expression of serum COMP and FGF-23 and coronary artery calcification score in the HP group were lower， the differences were statistically significant （P<0.05）. During dialysis， serum phosphorus and blood urea nitrogen levels in the three groups all showed a decreasing trend， while serum calcium and hemoglobin showed an increasing trend. Among them， serum calcium and hemoglobin levels in the HP group were higher， while serum phosphorus and blood urea nitrogen were lower， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant differences in the incidence of various complications among the three groups （P>0.05）. Conclusion： Blood dialysis， hemodialysis filtration and blood perfusion of 3 kinds of blood purification mode can effectively improve the patients coronary artery calcification phenomenon， among which， hemoperfusion purification mode has the best benefit and is more conducive to improving coronary artery calcification in patients with higher safety. It is suggested that the appropriate blood purification mode can be selected according to the individual differences of patients in clinical practice. If conditions permit， the blood perfusion purification mode can be selected as the first choice， aiming to improve the clinical benefit of patients and ensure the safety of treatment.

[Key words] Coronary calcium Hemodialysis Hemodiafiltration Hemoperfusion Serum fibroblast growth factor-23 Serum cartilage oligomeric matrix protein

血液净化是各种肾病相关疾病主要治疗方法之一，目前血液净化模式多样，如血液透析（hemodialysis，HD）、血液透析滤过（hemodialysis filtration，HDF）、血液灌流（hemoperfusion，HP）等，血液净化方式不同，治疗适应的群体对象也不同，各种血液净化模式发挥的治疗作用也不尽相同，因此选择合适的血液净化模式，可以在治疗期间保证患者获取最大效益的同时确保安全[1-2]。血清成纤维细胞生长因子-23（serum fibroblast growth factor-23，FGF-23）属于维生素D调节因子，FGF-23水平异常将直接影响骨钙化、骨形成;血清软骨寡聚基质蛋白（serum cartilage oligomeric matrix protein，COMP）广布于细胞外基质中，研究发现COMP与血管钙化的发生、进展关系密切[3-4]。研究显示，冠状动脉钙化与心血管不良事件直接相关，而心血管疾病又是造成血液透析患者死亡的关键原因，由此可见，在血液净化治疗期间，关注冠状动脉钙情况对确保临床疗效也尤为重要[5]。搜索文献发现，关于各种血液净化模式单独使用的获益均较理想，但是关于不同血液净化模式之间的对比性研究并不多见。鉴于此，本研究通过对比HD、HDF、HP三种血液净化模式治疗肾脏疾病患者的获益情况，主要分析三种模式对患者冠状动脉钙化及血清COMP、FGF-23表达的影响，以期指导相关疾病的透析治疗，现报道如下。

1 資料与方法

1.1 一般资料 选取2018年5月-2020年4月于本院完成血液净化治疗的105例患者的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：患者均接受血液净化模式治疗，治疗时间≥6个月;入组2个月前未服用任何具有细胞毒性及其他激素类药物;患者既往治疗的资料保存完善。排除标准：合并慢性阻塞性肺部疾病、慢性肝病、心脏疾病等重要脏器功能相关疾病的患者;机体出现内分泌系统紊乱;入组前1个月内出现急性心血管事件。根据血液净化模式不同将患者分为HD组（n=32）、HDF组（n=40）及HP组（n=33例）。本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 HD组进行血液透析。透析器：德国Fresenius公司生产的F6透析器，血流量：200～250 mL/min，透析液：含钙1.5 mmol/min的碳酸氢钠透析液，透析流量：500 mL/min，采用普通肝素抗凝。透析频率：每周透析3次，4 h/次，持续透析半年。HDF组进行血液透析滤过。透析器：德国Fresenius公司生产的FX60高通量透析器，置换流量：18～20 L，前稀释方式，血流量：200～250 mL/min，透析液：含钙1.5 mmol/min的碳酸氢钠透析液，透析流量：500 mL/min，普通肝素抗凝。透析频率：每周1次HDF，同时，每周2次HD，4 h/次，持续透析半年。HP组进行血液灌流。灌流器：珠海丽珠的HA130型树脂安装在透析器（德国Fresenius公司生产的F6透析器）前，联合治疗2 h后除去灌流器，再单独血液透析治疗2 h，血流速度：180～250 mL/min。透析频率：每周1次HP，同时，每周2次HD，4 h/次，持续透析半年。

1.3 观察指标与判定标准 分别于透析前、透析3个月、透析结束检测血清COMP、FGF-23表达、冠状动脉钙化情况、肾脏矿物质、血红蛋白及血尿素氮。抽取患者空腹肘静脉血5 mL，高速（2 000 r/min）离心20 min，成功分离血清，酶联免疫吸附法测定血清COMP、FGF-23浓度，试剂盒由美国Millipore公司生产，所有操作均由专业人员严格按照说明书规程进行。冠状动脉钙化情况参照文献[6]中的评估方法，整理患者冠状动脉CT检查结果，仪器选用Siemens Somatom Definition AS多层螺旋CT扫描仪，显像管电流：160 mA，峰电压：120 kV，探测器宽度：128 mm×0.6 mm，在患者屏气时，获取心动周期70%R-R间期的舒张期图像，且图像均经过降噪、排除伪影等处理，冠状动脉钙化程度判定标准：采用Agatston法量化，将CT值≥130 HU，面积≥1 mm2视为钙化灶，靶冠状动脉钙化区域包括左前降支、左主干、左旋支、主动脉瓣环与基底部等，检测钙化病灶的面积，乘以固定系数（最大像素密度），所有断层钙化分数之和即为冠状动脉Agatston总分。肾脏矿物质包括血钙与血磷水平。比较三组透析期间并发症发生情况，包括皮肤瘙痒、心力衰竭、高血压、骨代谢紊乱等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，多组间比较采用重复测量方差分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 HD组男18例，女14例;年龄35～60岁，平均（47.52±6.45）岁;原发性疾病种类：糖尿病肾病11例，慢性肾小球性肾炎16例，高血压肾病3例，多囊肾2例;血管通路：长期导管2例，内瘘30例。HDF组男23例，女17例;年龄32～60岁，平均（47.32±6.31）岁;原发性疾病种类：糖尿病肾病14例，慢性肾小球性肾炎20例，高血压肾病4例，多囊肾2例;血管通路：长期导管3例，内瘘37例。HP组男19例，女14例;年龄35～63岁，平均（47.81±6.77）岁;原发性疾病种类：糖尿病肾病11例，慢性肾小球性肾炎17例，高血压肾病3例，多囊肾2例;血管通路：长期导管3例，内瘘30例。三组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 三组血清COMP、FGF-23表达与冠状动脉钙化情况比较 三组透析过程中血清FGF-23、COMP表达与冠状动脉钙化积分均呈下降趋势，其中HP组血清FGF-23、COMP表达与冠状动脉钙化积分均较低，差异均有统计学意义（F组间=2.458、98.025、425.023，F时间=68.452、118.238、538.124，F组间×时间=78.232、135.232、589.026，P<0.001）。见表1。

2.3 三组肾脏矿物质及营养相关指标比较 三组透析过程中血磷与血尿素氮水平呈下降趋势，而血钙与血红蛋白水平呈升高趋势，其中HP组血磷、血尿素氮水平较低，血钙、血红蛋白水平较高，差异均有统计学意义（F组间=15.022、20.485、14.021、35.263，F时间=20.231、25.361、16.121、40.102，F组间×时间=29.125、32.263、20.021、47.124，P<0.001）。见表2。

2.4 三组并发症发生情况比较 三组各种并发症发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

血液净化模式不同，发挥净化血液的原理也各异，为透析患者选择合适的血液净化模式，在促进患者预后、获取最佳的透析质量等方面有积极意义。

HD是净化模式之一，利于促进体内物质交换，及时清除代谢废物，特别是肌酐、尿素氮等小分子物质，在维持机体内环境平衡方面尤为关键[7]。HDF对体内中分子物质的清除作用较显著，理论上HD更接近肾脏功能，实施后不仅不会造成白蛋白的过量丢失，诱发患者营养不良，还可有效缓解肾脏相关疾病患者的临床症状，但HDF的使用能够有效弥补HD单纯应用时对中、大分子清除不彻底的局限，效果更佳[8]。除HD与HDF外，HP也是常用的血液净化模式。HP利用体外循环帮助血液运行，继而达到清除血液中内源性与外源性有毒物质的目的，该模式对外周血中、大分子物质、药物、内毒素等吸附清除能力较强，在净化外周血方面的价值更为显著[9]。研究显示，将HP与HD联合应用更利于提高透析质量，特别是多脏器功能衰竭患者获益率更高。但具体何种血液净化模式获益更高尚无定论，仍需进一步研究[10]。

本研究结果显示，三组透析过程中血清COMP、FGF-23表达与冠状动脉钙化积分均呈下降趋势，其中HP组血清COMP、FGF-23表达与冠状动脉钙化积分均较低，差异均有统计学意义（P<0.05），表明HP在调降血清COMP、FGF-23水平，改善冠状动脉钙化方面价值显著。FGF-23是主要由骨成纤维细胞及骨细胞分泌的蛋白类物质，隶属于FGFs家族，FGF-23在机体中主要发挥的生物学作用为修复受损内皮细胞、加速新的血管生成、稳定肾脏磷酸盐平衡，当体内血磷水平升高时，FGF-23代偿性分泌旨在减少机体对磷酸盐的重吸收，同时下调维生素D浓度来达到减少肠道对磷的吸收的目的，因FGF-23分子量相对较大，不易被清除，早期透析患者体内FGF-23浓度均较高[11-12]。研究指出，FGF-23水平每升高1 pg/mL，心脏瓣膜的钙化风险将升高2.328倍[13]。由此可见，选择对症的血液净化模式降低FGF-23浓度尤为重要。COMP大量分布于滑膜、肌腱、软骨等骨骼组织内，COMP不仅存在各种骨关节疾病中有表达，同时在正常血管壁中也可检出，对血管平滑肌细胞发挥支持、保护作用。研究显示，血管平滑肌能够大量产生COMP，并存在动脉中膜内，参与血管平滑肌钙化，并在此过程中发生降解[14]。

冠状动脉钙化是导致透析患者死亡的独立危险因素，肾脏相关疾病患者因炎性因子、高钙血症、氧化应激等造成钙化刺激因子水平增加，钙化抑制因子减少，钙化抑制因子与钙化刺激因子之间比例失衡，过度饱和的钙、磷趁机蓄积于瓣膜、血管壁，血管的内、中层及心脏瓣膜中成熟的平滑肌细胞、具有钙化倾向的细胞凋亡转化为成骨样细胞，最终导致冠状动脉钙化[15]。冠状动脉钙化将直接导致动脉弹性功能削弱、甚至丢失，血流动力学发生紊乱，诱发并加重心肌缺血、心力衰竭等疾病，造成患者罹患心血管疾病风险增加[16]。综合上述原因发现，HP透析质量更好，分析其原因为：HP是将患者血液引出体外，利用固体吸附剂吸附血液中诸多代谢废物及毒素，之后再将净化后的血液回输至透析患者体内，利于帮助机体维持内环境，改善患者肾功能，促进新生血管，构建血管结构继而改善血管内皮功能，最终达到治疗疾病的目的[17]。

本研究结果显示，三组透析过程中血磷与血尿素氮水平均呈下降趋势，且血钙与血红蛋白均呈升高趨势，其中HP组血钙与血红蛋白水平较高，血磷与血尿素氮较低，差异均有统计学意义（P<0.05），表明HP在改善肾脏矿物质水平与机体营养状态方面也具有重大意义。机体内磷主要经肾脏排出，当肾脏排泄功能因疾病发生损害，患者需食用富含磷的食物来确保骨吸收，长此以往致使大量磷蓄积体内，造成高磷血症，而较高的血磷水平导致机体罹患心血管疾病风险升高，损害心血管系统，严重者致死[18]。患者在透析过程中易合并营养不良，产生该现象原因一方面是由于血液净化透析造成食欲缺乏，热量、蛋白摄入不足，且这种现象随着透析时间的延长而加重，最终导致透析患者电解质紊乱;另一方面是由于蛋白尿丢失过多造成[19]。本研究中，三组各种并发症发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），提示无论何种血液净化模式，骨代谢紊乱发生率均较高。骨代谢紊乱易造成患者血管钙化、钙磷代谢紊乱，致使患者心血管疾病与病理性骨折发生风险增高，是导致接受血液净化治疗患者死亡的危险因素之一[20]。由此可知，血液透析、血液透析滤过及血液灌流在实际开展时，患者获益率均尚佳，其中尤以血液灌流疗效突出，建议临床在充分考虑患者个体差异、具体病情后再为患者选取最佳的血液净化模式，旨在为患者获取更大的治疗获益。但本研究采取回顾性分析整理患者资料，且纳入的样本数量单一，研究结论尚缺乏临床论据支撑，希望在未来开展更多大样本的前瞻性深入研究加以验证，旨在指导血液净化模式的选择，并提高透析质量。

综上所述，血液透析、血液透析滤过及血液灌流三种血液净化模式均可有效改善患者冠状动脉钙化现象，其中血液灌流净化模式获益最佳，更利于改善患者冠状动脉钙化情况，且安全性较高，建议临床可根据患者个体差异选择合适的血液净化模式，若条件允许可首选血液灌流净化模式，旨在提高患者临床获益，并保障治疗安全性。

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（收稿日期：2020-05-19） （本文編辑：田婧）