1,2-二(2-甲氧基苯基)-1,2-乙二胺的制备方法研究

2021-05-06邸相杰黄晴菲王启卫

合成化学 2021年4期

邸相杰, 邹胜, 黄晴菲*, 范挺*, 王启卫*

(1. 中国科学院成都有机化学研究所，四川成都 610041； 2. 中国科学院大学，北京 100491)

手性1,2-二芳基-1,2-乙二胺作为一种优势的手性配体或催化剂,广泛应用于不对称合成反应之中。该配体不仅可以和多种金属，如Ru、Rh、Ir等配位，用于不对称催化氢化[1-3]、转移氢化[4-9]、Diels-Alder反应[10]及Heck反应[11]，还可以用于合成结构多样的有机胺类催化剂用于催化醛、酮等羰基化合物的串联环化反应[12]。其中，手性1,2-二(2-甲氧基苯基)-1,2-乙二胺作为一种手性金属配体[3]，或有机小分子催化剂的前体化合物，以其独特的空间效应和电子效应，在不对称氢化[8]和Betti/aza-Michael反应[12]中表现出良好的催化效果。

Scheme 1

Scheme 2

目前，1,2-二芳基-1,2-乙二胺主要是通过以N-亚苄基-1,1,1-三甲基硅胺[13]、二苯基乙二醇[14]或二苯基乙二酮[1]为起始原料制备得到的。通过消旋体拆分的方法能得到光学纯度的手性乙二胺衍生物。然而，也正是由于甲氧基所处的位置及较强的给电子共轭效应的影响，直到2004年，Carpentier等人才以二(2-甲氧基苯基)乙二酮1为原料，经过胺化、还原、水解等步骤完成了1,2-二(2-甲氧基苯基)-1,2-乙二胺的合成(Scheme 1)。但在其还原亚胺的关键步骤中，要使用金属锂/液氨在-78 ℃的反应条件下进行，其在工业中的放大反应受限。因此，寻找一种条件更为温和的还原亚胺的方法，不仅能够满足1,2-双(2-甲氧基苯基)-1,2-乙二胺的合成及下游的手性物质的合成需要，也可以为其工业化生产提供必要的方法学参考。

本文以廉价易得的邻甲氧基苯甲醛为原料，着力解决亚胺中间体还原过程中反应条件苛刻等问题，首次在室温下，利用Mg作为还原剂，在催化量碘单质的引发下，以93%的分离收率得到关键中间体3。该制备方法不仅后处理简单高效，同时，在放大制备的条件下，该关键步骤的收率也可保持不变。随后，以L-酒石酸对其进行拆分得到光学纯的(S,S)-1,2-二(2-甲氧基苯基)-1,2-乙二胺(Scheme 2)，并通过1H NMR，比旋光度和手性HPLC对手性乙二胺的结构及纯度经进行了确认。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AVANCE 300 MHz型核磁共振仪(TMS为内标)；LC-20AT VP型高效液相色谱仪；Polarimeter 341型旋光仪。

邻甲氧基苯甲醛，98%，阿法埃莎(中国)化学有限公司；48%氢溴酸，98%环己酮，成都市科隆化学品有限公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)1-1的合成

取邻甲氧基苯甲醛(50.02 g， 0.37 mol， 1 eq.)和铝箔(19.85 g， 0.74 mol， 2 eq.)加入2 L反应釜中，加入100 mL甲醇，搅拌下加入KOH(123.32 g， 2.20 mol， 6 eq.)的甲醇(450 mL)溶液，缓慢升温至回流，反应6 h。冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇(3×20 mL)洗涤，减压蒸去甲醇，残留物缓慢倒入1 L水中，剧烈搅拌1 h；过滤，滤饼用水(3×20 mL)洗涤，于50 ℃真空干燥得白色块状中间体1-148.03 g，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。

化合物1-1[15]: m.p.151～153 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.26～7.15(m, 4H), 6.91～6.74(m, 4H), 5.26(d,J=5.0 Hz, 2H), 3.69(d,J=10.6 Hz, 6H), 3.13(d,J=5.4 Hz, 2H)。

(2)1的合成[16]

将1-1(48.03 g)溶于175 mL DMSO中，搅拌下滴加48%氢溴酸(75 mL)，升温至内温90～100 ℃，反应3 h(TLC检测)。反应结束后，剧烈搅拌下，趁热倒入500 mL水中，搅拌10 min，静置过夜;倾出上清液，收集沉淀，于50 ℃真空干燥得深褐色针状固体152 g， m.p.130～131 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.08(t,J=1.3 Hz, 2H), 7.55(ddd,J=1.8 Hz, 7.4 Hz, 9.1 Hz, 2H), 7.13(dd,J=0.8 Hz, 7.7 Hz, 2H), 6.95(d,J=8.3 Hz, 2H), 3.57(s, 6H)。

(3)2的合成[17]

将1(52 g)溶于175 mL冰醋酸中，搅拌下加入NH4OAc(98.91 g， 1.28 mol)，加入环己酮50 mL，加热至内温为100～110 ℃，反应2 h(TLC检测)。搅拌下将反应液趁热倒入500 mL水中，搅拌10 min；静置后倾出上清液，再用300 mL水洗涤沉淀，用乙酸乙酯(150 mL)重结晶得黄色固体227.76 g，收率56%, m.p.110～112 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.49(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.30(m, 2H), 7.00(m, 2H), 6.71(d,J=8.3 Hz, 2H), 3.15(s, 6H), 1.97(m, 4H), 1.84(m, 4H), 1.73(m, 2H)。

(4)3的合成

取化合物2(27.76 g, 0.10 mol, 1 eq.)，加入甲醇540 mL，冰水浴下，先向反应器中加入3.7 g镁屑和碘粒(0.01 g, 0.052 mol, 0.0005 eq.)，待气泡缓和后，每1 h加入镁屑(8.4 g，共计37.11 g)，加毕，自然升至室温，搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，旋干滤液，残留物加入二氯甲烷250 mL及水250 mL，调至pH=7，分液，水相用二氯甲烷(2×50 mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得化合物326.08 g，收率93%， m.p.65～66 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.23～7.11(m, 4H), 6.86～6.76(m, 4H), 4.53(s, 2H), 3.62(s, 6H), 2.56(s, 2H), 1.80(m, 4H), 1.72(m, 4H), 1.47(t,J=5.6 Hz, 2H)。

(5)4的合成

取化合物3(26.08 g)，加入四氢呋喃120 mL，冰水浴冷却，缓慢滴加 2N HCl(83 mL)，滴毕，于室温搅拌反应1 h。加入纯水(138 mL)，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并水相，用2N NaOH调至pH=10，用二氯甲烷(3×60 mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得化合物417.75 g，收率82%， m.p.84～86 ℃,dr3/1;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.23～7.20(m, 2H), 7.14～7.09(m, 2H), 6.84～6.79(m, 2H), 6.77～6.75(m, 2H), 4.45(s, 2H), 3.78(s, 6H), 1.80(s, 4H);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.30～7.28(m, 2H), 7.23～7.20(m, 2H), 6.95～6.86(m, 2H), 6.84～6.79(m, 2H), 4.50(s, 2H), 3.76(s, 6H), 1.80(s, 4H)。

(6)5的化学拆分[18]

2 结果与讨论

2.1 反应条件的筛选

对反应条件进行了优化探索。出于金属单质的性质及成本考虑，首先尝试使用金属镁代替锂直接还原亚胺，结果显示该反应无法进行(Entry 1)。基于文献[13,19]报道，考虑到该还原过程可能为金属介导的自由基还原。在室温下采用甲醇作为质子源，对引发剂进行了考察(Entry 2～3)。结果发现碘单质及AIBN均能够推动还原反应的进行。基于成本的考虑，以碘单质作为添加剂，对金属镁的用量进行了筛选，当用量增大到15 eq.时(Entry 5)，能够以93%的收率得到目标化合物，继续增加金属镁的用量，对收率提高不明显(Entry 6)。随后，进一步对碘的用量进行了筛选，结果发现碘的用量几乎对反应收率无影响(Entry 7～8)。