建立高质量目标导向性腹膜透析

2021-05-06张志宏综述俞雨生审校

肾脏病与透析肾移植杂志 2021年2期

张志宏综述俞雨生审校

腹膜透析(PD)是终末期肾病(ESRD)患者重要的肾脏替代治疗手段。国际腹膜透析协会(ISPD)于2006年首次制定《腹膜透析溶质与液体清除目标指南》(简称2006版指南)以规范透析技术，改善透析质量。2006版指南提出“充分透析”概念，指出应基于临床与实验室综合评判透析充分性[1]。近10余年来，PD技术获得长足进步。ISPD荟萃相关领域研究进展，于2020年5月发布指南更新，正式提出“建立高质量目标导向性PD”(简称2020版指南)[2]。本文结合相关文献和国家肾脏疾病临床研究中心实践经验，解读指南亮点内容即透析患者生命质量与建立高质量目标导向性PD。

充分透析的含义及其局限性

2006版指南提出“充分透析”概念，以实现ESRD患者溶质清除与容量控制为主要目标，纳入包括残肾和腹膜清除率、容量平衡、食欲与营养状态、能量代谢、血红蛋白水平与红细胞生成素疗效、电解质与酸碱平衡、钙磷代谢和血压达标等评价指标；其核心观点是以尿素或肌酐清除率作为透析充分性替代评价标准，推荐每周尿素清除指数(Kt/V≥1.7)【证据级别A】和(或)每周肌酐清除率(Ccr≥45 L/1.73m2)【证据级别C】作为小分子溶质清除最低阈值[1]。近10余年的PD临床实践发现，上述表述存在较大局限性。首先，充分透析需要考虑对各种尿毒症毒素的有效清除。根据欧洲尿毒症毒素工作组建议，与透析患者预后相关的尿毒症毒素包括但不限于小分子水溶性溶质，还包括中分子溶质(相对分子质量500～5000 Da，如β2微球蛋白)和蛋白结合分子(如硫酸吲哚)[3]。2017年美国肾脏病学会(ASN)透析指导组建议“多维度认识与评价透析充分性”，其中对溶质清除方面提出所谓“生化充分性”(biochemical adequacy)概念，即以钾、磷和中分子尿毒症毒素(相对分子质量>500 Da)清除作为替代评价指标[4]。对上述分子的透析清除目标，ASN析指导组荟萃现有研究指出PD患者保持透析前血钾5.0 mmol/L死亡风险最低；血磷目标建议参考2009年版KDIGO《CKD-MBD指南》[5]；中分子尿毒症毒素清除与预后关系结论不一，有待更多研究证实。需要说明的是，对血磷控制目标，2017年KDIGO更新的《CKD-MBD指南》[6]与2019年《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》[7]均表述为“CKD3a期-CKD5D期患者，尽可能将升高的血磷控制接近正常范围”。其次，现行将残余肾Kt/V与腹膜Kt/V合并计算的习惯做法并无实际意义。2020版指南指出[2]，一方面，PD清除尿素模式明显有别于血液透析(HD)，与PD患者症状和预后直接相关的是残余肾功能(RKF)，而非腹膜Kt/V；另一方面，PD透析剂量需与患者代谢需求和能量摄入相匹配，而非孤立的Kt/V界值决定，并充分考虑分布容积(即V)的个体差异。在荟萃分析44项关于分布容积测算的研究后发现，应用生物电阻抗法或人体测量公式(Watson公式)估算透析患者身体总水量对比金标准核素稀释法差异可达±12%～18%。换言之，若以金标准核素稀释法测定35L身体总水量设立Kt/V阈值1.7，则生物电阻抗法或人体测量公式法估算Kt/V可波动于1.4～2.05[8]。最后，充分透析可能导致透析实践与PD患者身心感受和自主生活产生不和谐甚至冲突。过分强调所谓Kt/V达标，加大留腹剂量、增加交换频次以及频繁使用2.5%葡萄糖PD液不仅显著增加患者“透析负荷”，还加速患者RKF与腹膜功能衰竭，增加心血管负荷、代谢紊乱以及潜在感染风险。2020版指南指出[2]，有必要引入共同决策和健康相关生活质量评价体系参与PD临床实践。这也反映出当代医疗模式正从“以患者为中心，关心机体功能”向“以个体为中心，关注生命质量”的转换[9]。

高质量目标导向性PD内涵

2020版指南指出[2]，高质量目标导向性PD是为透析患者提供最佳健康预后，即患者临床状况稳定，生命质量与生活目标实现，同时透析负荷最小。具体涵盖以下内容：(1)医患双方(包括照料者)共同决策PD实施；(2)PD方案多元化，充分考虑资源可及与患方意愿；(3)透析质量评价体系在上述2006版指南基础上[1]，强调并前置患者的身心健康和生活参与；(4)专设章节阐述RKF和容量控制；(5)定义增量式透析模式与关怀衰老患者实际需求；(6)儿童和低收入人群透析实践建议。以下结合本中心实践体会进行介绍。

PD实践的共同决策机制2020版指南指出：(1)所有ESRD患者应接受必要的培训，并有机会参与PD处方选择；(2)患者应被告知PD治疗预后，并参与确立透析目标；(3)患者透析体验应作为评价PD质量的一个关键指标[2]。肾脏替代治疗模式选择和替代治疗长期维持是ESRD患者面临的两个重大临床问题，对此，国际肾脏病协会(ISN)于2018年3月召开专题会议进行研讨[10]。有关肾脏替代治疗模式的共同决策问题，Zee等[11]利用美国透析实践模式与预后研究(即DOPPS和PDOPPS研究)两个队列，分别调查ESRD患者及其照料者在透析模式选择的决策参与度。该研究纳入HD患者1 346例，PD患者614例，分别给予统一调查问卷。研究结果显示，较HD而言，选择PD模式患者及其照料者参与决策的比例更高，分别为79%vs70%和80%vs66%。就PD临床实践而言，尽管上述结果令人鼓舞，但仍有空间需要改善，如17%的PD受访者反映在参与透析决策前未获得足够的信息，特别是PD治疗模式不利因素的相关信息。另一方面，关于PD长期维持问题。作为一种居家治疗模式，PD临床实践能否长期维持，关键取决于患者及其照料者掌握必要的透析知识与技能，严谨的自我管理以及紧密的医患合作[12]。以腹膜炎为例，腹膜炎是PD临床实践中重要并发症，直接影响患者生存和PD技术存活。遗憾的是，尽管医患双方均极为重视腹膜炎问题，但二者关注重点却大相径庭。现有研究在腹膜炎发生率、原因、危险因素和处理策略等领域进行大量报道，但以患者视角描述腹膜炎的影响却知之甚少。2015年完成的一项半定量访谈研究纳入澳大利亚3个PD中心共29例患者，旨在调研腹膜炎对于患者生活信念、需求和透析实践的影响。该研究显示，患者普遍认为腹膜炎会严重威胁其健康、透析模式维持和生活方式；腹膜炎发作会导致其对丧失透析功能的紧张和焦虑；此外，部分患者不确定如何监测腹膜炎征兆。该文作者提出，在为患者提供必要的宣教基础上，认真关切患者的信念、需求，努力解决腹膜炎伴随的焦虑症状，可望改善PD患者的治疗满意度和预后[13]。我们认为，医患双方共同决策是实践高质量目标导向性PD的前提。对于进入CKD 4～5期的非透析患者及其照料者，建议采取类似多学科诊疗(MDT)的整合模式(integrated ESKD care)给予专业指导，医患双方讨论的内容应包括HD、PD、肾移植以及非透析保肾治疗的指征、获益与风险，相应的伦理问题，相关的医疗条件和长期的经济负荷[10,14]。对于维持期PD患者，建议遵循2020版指南建议，更加重视患者身心主观报告，将其与液体和营养平衡以及毒素清除目标紧密结合，持续性质量改进[2]。

个体化PD方案当前主流的PD治疗模式为连续性非卧床腹膜透析(CAPD)和自动化腹膜透析(APD)。2020年发表的最新PDOPPS研究指出，不同国家CAPD/APD应用状况差异非常悬殊，美国为17%/83%，英国、澳大利亚/新西兰和加拿大为30%/70%左右，日本为63%/37%，泰国为95%/5%；但所有国家由患者自主选择PD初始治疗模式的比例均较高，达到51%～88%[15]。由此可见，近10余年来，患者在PD临床实践中参与度逐步递增，个体化PD方案势在必行。2020版指南建议，PD实施方案应多元化，充分考虑资源可及性，并充分吸纳患者意愿[2]。《美国肾脏病杂志》(AJKD)发表的系统评价指出，现有研究显示APD与CAPD在所有主要观察终点、次要观察终点和并发症比较上均无显著差异；鉴于APD技术赋予患者自主程度更高，并与远程监控技术良好相容，未来发展值得关注[16]。需要指出，2006版指南推荐实施连续不断的PD治疗策略(证据等级B)[1]。本中心经过长期临床观察，注意到CAPD患者顽固性高血压和左心室肥厚发生率较高，部分患者夜间频繁发作充血性心力衰竭，改行日间不卧床腹膜透析(DAPD)模式后，上述现象明显减少；此外采用DAPD模式患者的残余肾功能(rGFR)下降速率亦明显缓于CAPD患者。我们认为，DAPD可以也应成为个体化PD方案的选项之一[17]。

患者报告的生活质量与透析质量现阶段临床通常将容量平衡、溶质清除、营养均衡、贫血控制和骨-矿物质达标作为透析质量评价标准。但ESRD患者可能更关注维持性透析带来的生活方式深刻转变。腹膜透析预后标准化研究(SONG-PD)抽样调查68个国家/地区共207例PD患者及其照料者，通过标准化问卷总结出患者报告的最重要关切点为：常规生活自理能力、疲劳和抑郁。该研究组织提出，在未来研究中，建议将患者生活质量和参与度列入PD预后的核心评价指标，与PD相关感染、心血管疾病、全因死亡、技术失败并列[18-19]。另一项跨国名义团队技术研究共纳入来自澳大利亚、美国和中国香港地区14个中心126例受访者(81例患者，45例照料者)，经过标准化权重分析，受访者关切的最重要三个项目为：PD相关感染、全因死亡和疲倦[20]。由此可见，透析质量并不完全等同于ESRD患者的生活质量。造成二者差异的原因分析如下：(1)患者年龄、合并症、经济状况、受教育程度及用药方案等因素影响难以除外；(2)透析方案实施可能随时变动；(3)患者感受和关切点是动态变化的[21]。2020版指南指出，建立高质量目标导向性PD有必要将患者报告的生活质量列为透析质量评价标准之一，与上述指标并列[2]；该版指南同时指出，迄今尚无普适的量表以评价ESRD患者生活质量，可借鉴参考的量表包括KDQOL-36、KDQOL-SF等评分系统[21]。

残余肾功能和容量控制相对于2006版指南，2020版指南更加强调RKF的重要意义，明确指出：(1)RKF是PD患者生活质量与总体预后重要决定因素，推荐每3个月重新评估RKF；(2)推荐采用尿尿素和尿肌酐清除率均值评估RKF；(3)保护RKF具体措施包括应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)药物以及中性低葡萄糖降解产物(GDP)透析液，而透析模式、利尿剂、艾考糊精透析液需个体化考虑，且避免肾毒性药物[22]。在容量控制领域，2020版指南也增加新的表述：(1)总体超滤水平与患者生存和技术存活预后均相关，超滤量需个体化考虑，无参考目标；(2)艾考糊精透析液超滤能力独立于腹膜转运系数，且对RKF影响为中性；(3)推荐腹膜高转运患者实施连续循环式PD(CCPD)增加1次日间手工换液以改善超滤量[23]。总体而言，2020版指南较2006版指南弱化Kt/V阈值推荐(证据级别降为1B)，更加强调RKF保护和容量控制，其中对ACEI/ARB药物、中性低GDP透析液和艾考糊精透析液的应用给予详细介绍。

增量式腹膜透析与姑息透析2020版指南指出，对有RKF患者，应用增量式透析患者预后不劣于全量式PD[2]。增量式PD概念是相对于标准全量式透析，一般是指CAPD换液≤3次/d或APD循环≤5次/周，后续根据RKF减退情况逐渐递增透析剂量。2019年发表的一项系统评价纳入15项HD和7项PD预后研究，共7.5万例患者。荟萃分析研究显示，增量式透析与全量式透析在全因死亡和透析并发症结局比较差异无统计学意义，但前组患者RKF下降速率显著慢于后者[-0.13 ml/(min·月) (95%CI -0.18,-0.08)vs-0.74 ml/(min·月) (95%CI -1.15,-0.33),P<0.001][24]。增量式PD显著减少患者透析负荷，有利于初始透析患者接纳，但准确定义增量较为困难。Guest等[25]分析透析充分性靶向研究(TARGET研究)患者数据库，利用计算机模拟尿素清除模型，设立周Kt/V=1.7靶目标，推导出增量式PD简易实施方案，即RKF=6 ml/(min·1.73m2)时，CAPD起始剂量为换液2次/d；RKF=4～5 ml/(min·1.73m2)时，CAPD起始剂量为换液3次/d，其中部分患者可能需要2.5%葡萄糖透析液以满足超滤需要[25]。本中心总结的透析剂量纳入RKF和体表面积(BSA)或体质量指数(BMI)[26-27]。

对于严重体质虚弱的ESRD患者，2020版指南指出，应结合患者总体预后和生命质量考虑透析模式与剂量[2]。这种表述契合上文“整合医疗”思想，即将患者生命质量和意愿置于优先地位考量，而非仅仅关注充分透析。此外，儿童和低收入人群透析实践同样需要结合患者生命质量，具体内容可参考2020版指南原文，要点见表1[2]。