三种抗病毒方案对普通型新型冠状病毒肺炎治疗效果的比较

邓吉坤 王杰 尹义平 朱建勇

1十堰市人民医院 湖北医药学院附属人民医院呼吸内科Ⅱ病区,十堰442000;2湖北医药学院药学院生物医学工程学院,十堰442000

新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)是目前在世界范围内广泛传播的传染性疾病,溯源尚不清晰,各机构对其命名至今尚不统一[1-2]。但较为肯定的是新型冠状病毒与严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respirator y syndro me coronavir us,SARS-Co V)[3]、中东呼吸系统综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndr o me coronavir us,MERS-Co V)[4]基因序列均有着较高同源性。目前中国境内疫情虽得到初步控制,但国外仍处于扩散势态,对全世界人民的生命健康、经济发展、社会稳定带来极大威胁。对COVID-19 确诊患者的救治是疫情防控的重要环节。而COVID-19 作为一种病毒感染所致的疾病,抗病毒药物的使用对其治疗具有重要意义。自《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[5]发布,一直到《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第八版)》[6],α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔3种药物都被推荐为COVID-19抗病毒治疗药物。但上述几种药物作用机制各不相同,药物间的相互作用、联合用药方案的选择等有待进一步研究。临床实际治疗过程中治疗方案的制定更多依赖于一线医师的临床经验,而缺乏相对统一的标准。基于此现状,本研究通过回顾性分析十堰市第二救治医院收治的84例普通型COVID-19患者的临床、影像学、检验学资料,比较α-干扰素+洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔、α-干扰素+洛匹那韦/利托那韦、α-干扰素+阿比多尔3种方案在治疗效果、不良反应发生方面的差异,以期为COVID-19的临床救治提供一定借鉴。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集十堰市第二救治医院2020年2月3日至3月7日收治的84例普通型COVID-19患者。其中男性48例,女36例。年龄 (44.21±13.58)岁,年龄范围为20～75岁。所有研究对象的诊断、分型及药物用法均以国家卫生健康委员会发布的 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 (试行第六版)》[6]为参照,所有纳入研究的对象使用各分组所对饮案治疗时间至少为1周。本研究为回顾性研究,符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 资料收集及分组 (1)按治疗过程中所使用的抗病毒方案分为3组,其中使用α-干扰素+洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔抗病毒治疗的29 例为组1,使用α-干扰素+洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗的49例为组2、使用α-干扰素+阿比多尔抗病毒治疗的6例为组3。(2)收集资料包括一般情况(包括性别、年龄、自出现症状至接受治疗的时间、肺炎严重指数、伴随基础病情况),临床效果(住院时间、主要症状缓解时间),影像学改善情况(肺部感染灶开始吸收时间、肺部病灶完全吸收比率),鼻/咽拭子新型冠状病毒核酸转阴时间,不良反应发生情况(胃肠道症状发生情况、肝功能受损情况、肾功能受损情况、心肌受损情况)。(3)伴随基础病包括糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺部基础病三类疾病。其中肺部基础病由于伴发人数少,无法进一步进行亚组分析而合并研究。根据所纳入研究对象实际情况,包含COPD、支气管扩张、间质性肺疾病3种常见肺部慢性病。(4)所有研究对象首次复查胸部CT 时临床症状需明显好转,有发热症状者至少体温恢复正常3 d之后行首次复查CT,根据临床医师经验酌情安排后续复查时间,直至急性渗出性病变明显改善。所有研究对象首次复查核酸时间为临床症状明显好转后,且胸部CT 提示急性渗出性病变明显改善,其中发热患者至少体温恢复正常3 d之后;如首次复查核酸阴性则间隔24 h再次复查,如结果阳性则由临床医师根据经验酌情安排复查时间,直至连续2次复查核酸结果阴性。

1.3 统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。多组间计量资料比较方差齐次的,采用单因素方差分析,LSD 法进行组间两两比较;多组间计量资料比较方差非齐次的,选择Kr uskal-WallisH进行比较,并进一步选择Nemenyi检验进行组间两两比较。文中成组设计R×C 表均符合条件,采用Pearsonχ2检验,并进一步选用Bonferroni法进行组内两两比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 本研究共收集84 例患者相关资料,经统计学分析,各组性别分布、年龄分布、自出现症状至接受治疗的时间、肺炎严重指数评分、伴随基础病情况比较,差异均无统计学意义 (P值均＞0.05),见表1。

2.2 临床疗效

2.2.1 住院时间及主要症状缓解时间 3组患者住院时间先采用Kr uskal-WallisH比较,差异有统计学意义 (F=15.662,P＜0.05)。进一步选择Ne menyi检验方法进行组间两两比较,结果提示组3住院时间短于组1 (χ2=11.01,P＜0.05)及组2 (χ2=9.08,P＜0.05);组1、组2住院时间比较,差异无统计学意义 (χ2=0.33,P＞0.05)。各组主要症状缓解时间分布比较,差异无统计学意义 (F=3.142,P＞0.05)。进一步用Ne menyi检验方法进行组间两两比较,结果提示3组间患者住院时间两两比较差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。见表2。

表1 各组患者的一般情况分析

表2 各组患者住院时间及主要症状缓解时间整体比较 [d,M(QR)]

2.2.2 影像学改善情况 分析统计3组患者肺部感染灶开始吸收时间,同样先采用Kr uskal-WallisH比较,3 组整体差异无统计学意义 (F=5.044,P＞0.05)。进一步选择Nemenyi检验方法进行组间两两比较,结果提示3组间两两比较均无统计学差异(P值均＞0.05)。3组肺部感染灶完全吸收情况比较,差异无统计学意义 (χ2=2.199,P＞0.333),进一步选用Bonferroni法进行组内两两比较,结果提示3组间两两比较均无统计学差异(P值均＞0.05)。见表3。

表3 各组肺部感染灶开始吸收时间及完全吸收情况整体比较

2.2.3 鼻/咽拭子新型冠状病毒核酸转阴时间 组1、组2、组3核酸转阴时间分别为19 (8.00)d、18(10.00)d、8 (2.25)d,Kr uskal-WallisH检验提示,3组整体差异有统计学意义 (F=16.517,P＜0.05)。进一步选择Ne menyi检验方法进行组间两两比较,结果提示组3核酸转阴时间早于组1(χ2=12.08,P＜0.05)及组2 (χ2=9.28,P＜0.05),组1与组2核酸转阴时间差异无统计学意义(χ2=1.06,P＞0.05)。

2.3 不良反应发生情况 组1胃肠道症状发生率、肝功能受损发生率高于组2及组3,组2胃肠道症状发生率、肝功能受损发生率高于组3 (P值均＜0.05)。3组肾功能受损发生率、心肌受损发生率比较,差异均无统计学意义 (P值均＞0.05),选用Bonferroni法进一步组内两两比较,结果提示差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。见表4。

表4 各组患者不良反应发生情况 [例 (%)]

3 讨论

α-干扰素是一种广谱抗病毒药物,主要通过提高机体免疫系统识别被病毒感染细胞的能力[7],干扰病毒包膜与宿主膜融合,以及增强免疫细胞的特异细胞毒作用对病毒的侵袭起到遏制作用[8]。长期以来α-干扰素被用于病毒性肝炎、淋巴系统肿瘤、血液肿瘤的治疗,在MERS-Co V[9]以及SARSCo V[10]感染者的治疗方面也显示出积极作用。洛匹那韦/利托那韦是一种复方制剂,其中含有洛匹那韦与利托那韦2种蛋白酶抑制剂,二者相互协同阻止蛋白分裂,从而抑制病毒分裂[11]。近年来被广泛用于治疗人类免疫缺陷病毒感染,也曾被用于治疗MERS-Co V[12]及SARS-Co V[13]感染者。阿比多尔则是一种通过抑制病毒与细胞膜融合,进而阻断病毒复制并发挥抗病毒作用的广谱抗病毒药物[14],目前被广泛用于甲型流感病毒、乙型流感病毒、腺病毒、鼻病毒等病毒感染者的治疗[15-16],亦被证实对SARS-Co V 感染者治疗有效[17]。基于新型冠状病毒与MERS-Co V、SARS-Co V 基因序列均具有较高同源性,自《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[5]发布以来;上述3种抗病毒药物都是各版诊疗方案的推荐用药。

普通型COVID-19 患者在新型冠状病毒感染者中占有相当大比例,如治疗得当可减少普通型向重型、危重型进展[18]。本研究从临床实际出发,回顾性分析了采取的α-干扰素+洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔方案、α-干扰素+洛匹那韦/利托那韦方案、α-干扰素+阿比多尔3种联合抗感染方案在治疗效果及不良反应发生方面的差异。结果提示α-干扰素+洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔三联抗病毒方案与其他2组相比,住院时间、肺部感染灶开始吸收时间、鼻/咽拭子新型冠状病毒核酸转阴时间均有所延迟,且胃肠道症状发生率、肝功能受损发生率高于其他2组 (P值均＜0.05)。α-干扰素+阿比多尔方案与α-干扰素+洛匹那韦/利托那韦方案相比,住院时间、鼻/咽拭子新型冠状病毒核酸转阴时间更短,且胃肠道症状发生率、肝功能受损发生率更低(P值均＜0.05),导致这一结果的具体机制目前尚有待进一步明确。笔者推测,关于胃肠道症状发生率、肝功能受损发生率方面的差异可能与药物本身不良反应相关。大量数据表明,洛匹那韦/利托那韦可导致服药者产生胃肠道反应及肝功能受损[12,19],阿比多尔也有此方面不良反应[20],但阿比多尔导致服药者产生胃肠道反应及肝功能受损的比率较洛匹那韦/利托那韦低[21]。而α-干扰素+洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔组胃肠道反应及肝损伤发生率更高,可能与上述两种药物不良反应的“累加”相关,且两种药物之间是否具有相互作用而导致胃肠道反应及肝损伤进一步加重亦值得进一步研究。上述不良反应的产生导致患者相应脏器功能受损,而是否因此影响机体对病毒的清除能力降低,延长核酸转阴时间及肺部病灶吸收时间,进而延长住院时间,均有理论上的可能性,值得进一步研究证实。

当然,本研究也存在各种客观因素导致结果偏倚可能。首先,本研究所纳入对象参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 (试行第六版)》[5]诊断标准,研究对象均为普通型COVID-19 患者,虽然各组研究对象的肺炎严重指数评分比较差异无统计学意义,但评分标准相较于更深层次的指标仍相对宽泛,不能一一量化。比如同为心功能不全合并症者,评分标准就没有对不同心功能分级的患者进一步量化;同为肾功能异常,也不能对肾功能异常程度进一步量化分析;同为普通型患者,肺部感染程度却可能存在较大程度的差异。这对治疗效果、不良反应发生都可能有所影响。另一方面,由于样本有限,患者主要症状又有所不同,不能就不同症状分别展开亚组分析,这也为主要时间缓解的分析结果带来偏倚。再者,由于对疾病认识不同,临床医师诊治水平可能存在差异,在具体工作安排中,比如复查胸部CT、核酸采样时间可能存在随意性,进而对所观测数据也有一定影响。

但总体而言,经严格统计学分析,本研究至少未发现使用更多种抗病毒药物的α-干扰素+洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔方案在缩短患者住院时间,缩短主要症状改善时间,促进肺部感染灶吸收,缩短新型冠状病毒核酸转阴时间等方面展现出优势,这提示临床医师在使用上述3种及更多药物联合抗病毒时需慎重,同时需警惕多种抗病毒药物联用增加不良反应。这也一定程度上与《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 (试行第八版)》[3]不推荐使用3种以上抗病毒药物治疗的观点相印证。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突