用白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇对HER2阴性晚期胃癌患者进行二线化疗的效果对比

缪晓东，徐 燃，曹海峰，丛龙飞

（如东县人民医院肿瘤科，江苏 南通 226400）

胃癌的特点是“一高三低”，即发病率高、死亡率高及早期诊断率低。胃癌患者手术的根治率及五年的生存率均较低。多数早期胃癌患者无症状或仅有轻微的症状。我国早期胃癌患者病情的检出率不足10%。约有80%胃癌患者的病情被确诊时已处于晚期。化疗是临床上为晚期胃癌患者延长生存期的重要手段。目前，临床上对晚期胃癌患者常使用溶剂型紫杉醇进行二线治疗。但治疗后患者可发生过敏反应、胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应。因此，临床上为胃癌患者使用溶剂型紫杉醇进行治疗前需对此药进行预处理。但患者使用经处理的溶剂型紫杉醇进行治疗后其仍有发生不良反应的风险。随着肿瘤免疫治疗时代的到来，白蛋白结合型紫杉醇似乎成为了替代溶剂型紫杉醇的最佳选择。在本次研究中，笔者主要比较用白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇对HER2 阴性晚期胃癌患者进行二线化疗的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本次研究的对象是如东县人民医院收治的40 例HER-2阴性晚期胃癌患者。本次研究对象的纳入标准为：1）其病情经病理学检查被确诊为晚期胃腺癌。2）其ECOG 评分标准的评分为0 ～2 分。3）其预计生存期＞3 个月。4）使用含氟尿嘧啶类药物进行一线治疗后其病情进展。5）符合实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）中规定的至少有一条可精确测量的病灶。6）其白细胞计数≥4×109/L，其血红蛋白的水平≥100 g/L，其血小板的计数≥100×109/L。7）其肾功能正常。8）其谷丙转氨酶（ALT）的水平及天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的水平＜正常上限的2.5 倍。9）其心功能基本正常（左心室射血分数＞50%）。10）其本人及其家属对本次研究知情，并签署了知情同意书。将这些研究对象随机平均分为A 组和B 组。A 组患者的年龄为40 ～72 岁，平均年龄为（56.4±1.9）岁；其平均体力评分为（0.85±0.18）分；其平均心功能射血分数为（60±1.2）%。B 组患者的年龄为42 ～70 岁，平均年龄为（53.8±1.7）岁；其平均体力评分为（0.80±0.16）分；其平均心功能射血分数为（58.9±1.1）%。两组患者的一般资料相比，P＞0.05，具有可比性。

1.2 治疗方法

为A 组患者使用白蛋白结合型紫杉醇进行化疗。白蛋白结合型紫杉醇的用法为：用125 mg/m2的白蛋白结合型紫杉醇对患者进行静脉注射，在治疗的第1 d 及第8 d 给药，治疗的时间为30 min，每三周为一个治疗周期。为B 组患者使用溶剂型紫杉醇进行化疗。在用药前的6 ～12 h，让患者口服20 mg的地塞米松。在用药前的30 min，用25 mg 的异丙嗪及0.3 g的西咪替丁对患者进行静脉注射。溶剂型紫杉醇的用法为：用150 mg/m2的溶剂型紫杉醇对患者进行静脉注射，在治疗的第1 d 给药，治疗的时间为3 h，每三周为一个治疗周期。两组患者接受治疗至其疾病进展或出现不能耐受的不良反应为止。

1.3 观察指标及临床疗效的判定标准

治疗2 个治疗周期后，对两组患者进行CT 检查测量其目标病灶的最大直径，并记录其近期疗效、不良反应的发生情况及PFS。根据常见不良反应事件评价标准（CTCAE）5.0版本，将患者发生的不良反应（骨髓抑制、发热性中性粒细胞减少，恶心、呕吐、过敏反应、外周神经毒性反应、口腔粘膜炎）分为Ⅰ～Ⅴ级。根据RECIST 1.1 标准，将患者的临床疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)及疾病稳定(SD)。CR：经治疗，患者的全部目标病灶均完全消失，其目标结节缩小至正常大小(结节的最短轴＜10 mm)；PR：经治疗，患者的全部目标病灶的直径总和较基线值下降≥30%；PD:以整个研究过程中测量的全部靶病灶直径总和的最小值作为参照值(若基线测量值最小以基线值为参照值)。经治疗，患者的全部目标病灶的直径总和较参照值增加≥20%且增加至少 5 mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)；SD：经治疗，患者的全部目标病灶的直径总和下降的程度未达到PR 的标准且增加的程度也未达到PD 的标准。ORR=（CR 例数+PR 例数）/总例数×100%。DCR=（CR例数+PR 例数+SD 例数）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

对本次研究中的数据均采用SPSS 20.0 统计软件进行处理，计量资料用均数± 标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ²检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效

两组患者的ORR、DCR 及PFS 相比，P＞0.05。详见表1。

表1 两组患者的临床疗效

2.2 治疗后两组患者不良反应的发生情况

治疗后，两组患者骨髓抑制的发生率、发热性中性粒细胞减少的发生率、恶心的发生率、呕吐的发生率、过敏的发生率、神经毒性反应的发生率及口腔黏膜炎的发生率相比，P＞0.05。详见表2。

表2 治疗后两组患者不良反应的发生情况[%( 例)]

3 讨论

目前，临床上对晚期胃癌患者常进行化疗[1]。国际多中心开展的Ⅲ期随机临床研究的结果证实，采用DCF（多西紫杉醇+氟尿嘧啶+顺铂）方案对晚期胃癌患者进行化疗，可使其生存的时间延长。紫杉醇与多西紫杉醇的结构及作用均类似。用紫杉醇对晚期胃癌患者进行化疗后，其发生的不良反应中除了过敏反应无法被控制外，其他的不良反应均可被控制。因此，用紫杉醇治疗晚期胃癌具有可行性。紫杉醇是一种新型的抗微管类药物。此药可促进微管蛋白聚合，维持微管蛋白的稳定, 同时抑制细胞的有丝分裂，进而可抑制肿瘤细胞的增殖。紫杉类药物是一种脂溶性药物。目前，临床上为晚期胃癌患者使用溶剂型紫杉醇进行化疗时常将聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇（1:1）制成混合液作为助溶剂[2-3]。溶剂型紫杉醇的溶媒在患者体内代谢释放组胺，可导致其发生严重的过敏反应。即使在治疗前，对溶剂型紫杉醇进行标准的预处理，仍有部分患者使用此药后会发生不同程度的过敏反应。溶剂型紫杉醇具有靶向性弱、转运速率慢、生物利用度低等缺点。白蛋白是一种内源性物质。有研究资料显示，将白蛋白制成纳米粒用作药物载体，可降低纳米粒对巨噬细胞的亲和力，从而可延长药物在体内循环的时间[4]。白蛋白结合型紫杉醇可借助实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR）及受体介导的胞吞作用到达肿瘤微环境，并在肿瘤周围积蓄，进而可提高自身抗肿瘤的靶向性。白蛋白结合型紫杉醇在我国仅被批准用于治疗乳腺癌适应证。但在欧美及日本，白蛋白结合型紫杉醇是治疗乳腺癌、非小细胞肺癌及胃癌的一线用药。在美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，白蛋白结合型紫杉醇被推荐用于治疗膀胱癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、宫颈癌等肿瘤。曾有日本学者开展了一项比较用白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇治疗晚期胃癌效果的Ⅲ期临床研究。该日本学者的研究结果显示，与用溶剂型紫杉醇相比，用白蛋白结合型紫杉醇对晚期胃癌患者进行化疗，其过敏反应的发生率更低，其中胃癌发生腹膜转移患者的生存时间更长[5]。本次研究的结果与日本学者的研究结果具有差异性的原因可能与本次研究纳入的样本量过少有关。此外，用白蛋白结合型紫杉醇对胃癌患者进行化疗的另一个优势是使用方便，在30 min 内即可将此药输入患者的体内，进而可减少其接受治疗期间的不适感。肿瘤免疫治疗的时代已然来临，已有多项临床试验的结果证实对胃癌患者进行免疫治疗的有效性。无需预处理的白蛋白结合型紫杉醇必将成为接受化疗及免疫治疗患者的最优选择。

本次研究的结果证实，用白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇对HER2 阴性晚期胃癌患者进行二线化疗，其近期疗效及不良反应的发生率均无明显差异。但与用溶剂型紫杉醇相比，用白蛋白结合型紫杉醇对HER2 阴性晚期胃癌患者进行二线化疗的方法更方便，其发生过敏反应的可能性更低。