正常大小卵巢癌综合征的临床诊疗分析

朱 彤，张 楚，边欣怡，刘丽婷，刘 洪，汪 辉，余 楠

（华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科1，中西医结合科2，湖北 武汉 430030）

正常大小卵巢癌综合征（normal-sized ovary carcinoma syndrome，NOCS）是指肉眼所见卵巢大小正常的女性腹腔弥漫性转移性恶性疾病。该病在1989 年由Feuer GA 等[1]首次报道，包括以下四种类型：卵巢原发肿瘤（ovarian carcinoma，OC）、腹膜间皮瘤（diffuse malignant mesothelioma，DMM）、卵巢外腹膜浆液性乳头状癌（extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma，EPSPC）和不明来源的转移性肿瘤（metastatic tumours，MT）。其中卵巢原发肿瘤、腹膜间皮瘤、卵巢外腹膜浆液性乳头状癌均来源于第二苗勒系统，其组织学、分子特征及临床表现相似，目前主要沿用相同分期卵巢癌的治疗模式[2，3]。来源不明的转移性肿瘤其原发灶多为胃、阑尾、结肠等组织[4，5]，目前尚无针对性的诊疗方案。本文就我院收治的35 例正常大小卵巢癌综合征患者，对不明来源的转移性肿瘤与第二苗勒系统来源的两组患者的临床资料进行回顾性分析，以期为正常大小卵巢癌综合征提供新的诊疗思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年1 月～2019 年12 月于华中科技大学同济医学院附属同济医院经开腹探查和病理检查诊断为正常大小卵巢癌综合征患者35例。诊断标准：开腹探查腹腔有广泛弥散性转移灶，双侧卵巢大小正常，卵巢表面有或没有赘生物；术前影像学检查未能发现其他原发灶；术前未接受过化疗或放疗，近期未曾进行过卵巢相关手术；病理检查为卵巢原发癌或者其他器官转移癌。纳入标准：①年龄18～70 周岁；②符合Feuer GA 等[1]。排除标准：①患者个人基本信息及临床资料缺失；②患者入院前患有严重肝肾、心血管等影响预后的疾病。按照组织学来源是否为第二苗勒系统将其分为苗勒组（n=30）与转移组（n=5）。

1.2 方法 收集患者年龄、孕产史、绝经状态、临床症状、CA125、CEA、CA199、腹水量、手术方式、化疗方案和周期、随访至2020 年12 月生存时间。

1.3 统计学方法 使用SPSS 19.0 软件进行统计学分析。计数资料用[n（%）]表示，组间比较用Fisher 精确检验；计量资料采用（）表示，数据符合正态分布采用独立样本t检验，否则采用秩和检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 苗勒组年龄、绝经人数高于转移组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组孕次、产次比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 两组临床特征比较 两组腹痛、阴道流血或流液、体检肿瘤标志物增高、胸闷气促发生率及CA125、CEA 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；苗勒组腹胀发生率、腹水含量高于转移组，CA199 低于转移组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组一般资料比较[，n（%）]

表1 两组一般资料比较[，n（%）]

表2 两组临床特征比较[n（%），]

表2 两组临床特征比较[n（%），]

2.3 两组辅助检查比较 苗勒组30 例患者均行B 超检查，其中16 例提示疑似附件病变；B 超未发现附件病变者中有7 例行CT 检查，5 例发现盆腔大网膜多发灶，1 例发现胃窦下方结节影，1 例仅发现盆腔积液；B 超未发现附件病变者3 例行PET-CT 检查，2 例疑似附件病变，1 例发现腹膜多发灶。转移组5例行B 超检查，3 例疑似附件病变，其中2 例行PET-CT 或CT 检查后发现盆腔多发灶；2 例未发现附件病变患者，其中1 例行PET-CT 检查提示附件病变。

2.4 两组治疗方法比较 苗勒组30 例患者手术方式均为全子宫切除＋双附件切除＋大网膜切除＋盆腔淋巴结清扫术，22 例行肿瘤细胞减灭术；转移组5 例患者行全子宫切除＋双附件切除＋大网膜切除＋盆腔淋巴结清扫术，2 例行肿瘤细胞减灭术。术后苗勒组29 例患者进行了化疗，均为TP 方案；转移组4 例患者进行了化疗，均为TP 方案。

2.5 两组正常大小卵巢癌组织来源分布情况比较35 例患者中，苗勒组30 例，占85.71%：主要为卵巢原发肿瘤和卵巢外腹膜浆液性乳头状腺癌；转移组5 例，占14.28%，来源于胃、阑尾、直肠、消化道，不能明确具体来源器官，见表3。

2.6 两组误诊情况比较 苗勒组30 例患者中21 例在首诊时疑为本病，5 例在肿瘤科或消化科误诊为消化系统肿瘤、3 例在消化内科误诊为肝硬化腹水、1 例误诊为结核性腹膜炎。转移组5 例患者中3 例因B 超发现疑似卵巢病变、CA199 升高，疑为卵巢肿瘤；1 例在内科误诊为结核性腹膜炎经抗痨治疗后无好转转入妇科，1 例在消化内科诊断为消化系统肿瘤。

表3 两组正常大小卵巢癌组织来源分布情况比较（n，%）

2.7 两组治疗结局比较 随访至2020 年12 月，苗勒组30 例患者中17 例仍存活，9 例死亡，4 例失访。26 例患者的存活时间5～54 个月，平均存活时间18.9 个月。转移组5 例患者中2 例存活，3 例死亡，存活时间5～36 个月，平均存活时间14.4 个月。转移组存活时间短于苗勒组，但两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

正常大小卵巢癌综合征是一种罕见疾病，1898年Feuer GA 等[1]在开腹探查时发现女性腹腔内弥漫性转移性病灶，其卵巢大小正常，表面有或者没有颗粒，故将其归纳为正常大小卵巢癌综合征，该疾病约占同期卵巢癌患者的3%。目前对于该疾病的诊断一直沿用Feuer GA 等[1]的诊断标准，本文35 例患者均符合上述诊断标准。根据该病的组织来源一共分为四种疾病类型，本研究中该病主要组织学来源为卵巢24 例（68.57%），其次为腹膜6 例（17.14%），转移癌5 例（14.28%），这与文献报道[6-8]一致。本研究中未发现恶性腹膜间皮瘤患者，可能与其较低的发病率和不常见的致病因素（石棉接触史及ALK 重排）有关[9，10]。

除不明来源的转移性肿瘤外，卵巢原发肿瘤、EPSPC 及恶性腹膜间皮瘤均起源于第二苗勒系统[9]。目前尚无证据表明转移性肿瘤与第二苗勒系统来源的正常大小卵巢癌综合征患者诊断及预后的区别，因此本研究比较了两组患者的临床症状及预后特征。结果显示，与转移组比较，苗勒组患者腹胀发生率高，且腹水量增多，差异有统计学意义（P＜0.05）。卵巢癌的腹水产生主要因淋巴孔堵塞，毛细血管通透性增加，恶性腹水蛋白含量高，从而导致液体的重吸收平衡破坏，腹水量增加与预后不良有关[11]。本研究中，苗勒组腹水量多于转移组，而生存时间较转移组长，与多数研究中腹水多预后不良的临床现象不一致，这提示不同的病理类型可能影响正常大小卵巢癌的预后，因此在诊断过程中需要加以甄别。

本研究发现苗勒组患者平均年龄较转移组小，差异有统计学意义（P＜0.05），转移组患者较苗勒组更趋年轻化。根据结果分析，苗勒组患者多为绝经患者，而转移组多为未绝经患者，因此对于未绝经患者发现附件病变、盆腔多发转移灶应警惕此病。CA125 是诊断上皮性卵巢癌一个常用的标志物，也有学者[12]将CA125 作为与其他肿瘤鉴别的标志物。郭喆等[13]报道的原发于卵巢的NOCS 一般多伴有CA125 的异常增高，本研究同样发现苗勒组患者CA125 值较转移组高。CA199 是一种糖链抗原，在多数胰腺癌、胃癌、结直肠癌、患者血清中异常增高，是消化道肿瘤中有较高的诊断价值的指标[14，15]。本研究中，CA199 在转移组异常增高，这与纳入的转移组患者原发灶为胃、阑尾和直肠等消化道器官相一致，并且其在苗勒组增高不明显，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。因此，CA125 和CA199 可能成为鉴别诊断两组患者的潜在指标。

正常大小卵巢癌综合征患者早期可无临床症状，或出现下腹隐痛、阴道出血、分泌物增多、腹胀、纳差、尿频、乏力等轻微非特异性症状，疾病晚期上述症状进行性加重，而B 超仅提示大量腹水，未发现原发病灶。因以上症状不具特异性，且临床表现与肝硬化腹水及结核性腹膜炎腹水相似，故误诊率极高。随着影像学技术的发展，CT 和PET-CT 的应用普及，误诊率逐渐降低。贾凤林等[16]报道NOCS 患者中术前CT 显示双侧附件正常或增大，可见“卵巢血管蒂”，大网膜不同形态增厚，呈“饼状”或多发性结节样等改变，18 例患者中正确诊断17 例，诊断符合率为94.4%。Kanda M 等[17]也提出PET-CT 在原发病灶不明时对疾病的诊断有重要的价值。本研究中，B超检出的附件病变率在苗勒组为53.3%，转移组为60%，辅以CT 及PET-CT 检查后，此病的诊断率提高至苗勒组70%，转移组80%。因此对于不明原因的消化道症状患者，可考虑结合CT 或PET-CT 检查以提高检出率。

因正常大小卵巢癌综合症较为罕见，既往多为个案报道，治疗一般参考同期卵巢癌治疗方式，因此本研究中所有患者仍沿用卵巢癌手术治疗加TP 方案化疗，本研究中转移灶均来源于消化道，对于转移组患者尚未采用消化道转移肿瘤FOLFOX 等化疗方式[18，19]，对患者预后的影响尚不能准确评估。对于不明来源转移组患者的治疗，根据不同的来源类型，多学科合作探讨更为有效的化疗或放疗方案是亟待完善的工作。

综上所述，NOCS 的症状特异性较差，早期发现较为困难，故易误诊和漏诊，因此对于出现不明原因腹胀、腹水、CA125 增高的患者，尽管双附件未见明显包块，也要高度怀疑NOCS，辅以CT 或PET-CT检查。此外，对于尚未绝经，腹胀、腹水临床症状无或轻微，伴有CA199 增高，辅助检查提示卵巢病变或盆腔弥散性病变的患者，应高度怀疑为不明来源的NCOS，尽早剖腹探查或腹腔镜探查确诊，尽量切除癌灶，进行有效化疗或放疗，以期获得最佳生存期和预后。