甲磺酸阿帕替尼治疗间变性淋巴瘤激酶抑制剂耐药非小细胞肺癌的疗效分析

潘宜云，陈海龙，黄 萍，谢传华，郭守俊

（赣州市肿瘤医院内一科，江西 赣州 341000）

肺癌是发病率和死亡率长居首位的恶性肿瘤，我国肺癌发病率占全球肺癌发病率的40%，且呈逐年上升趋势。预计到2025 年，我国每年将有100 万人口死于肺癌［1］。肺癌病理类型主要分为非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC），非小细胞肺癌约占85%～90%。化疗、靶向疗法和免疫治疗的进步为晚期NSCLC的治疗提供更多选择。

目前，针对驱动基因的靶向治疗是中晚期非小细胞肺癌重要治疗方式之一。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）是运用最多的靶向治疗药物［2］。此外，NSCLC 患者中有3%～7%出现棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（Echinoderm microtubuleassociated protein-like 4-an⁃aplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因突变，首选间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma ki⁃nase，ALK）抑制剂克唑替尼显著改善该类亚型NSCLC 患者的预后［3］。尽管ALK 阳性的NSCLC 患者获益明显，但这部分患者往往在1～2 年内出现对克唑替尼耐药，且中枢神经系统的复发进展较为常见［4］。然而，针对ALK-TKIs 药物获得性耐药的后续治疗尚无统一方案，目前化疗作为ALK 抑制剂药物耐药的治疗方案，但效果不佳［5］。

阿帕替尼是我国自主研制的新型小分子血管内皮生长因子受体-2（Vascular Endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，在包括肺癌在内多种实体肿瘤的治疗中显示出较高的有效性。因此，阿帕替尼联合化疗可能在EGFR/ALK-TKIs 耐药的NSCLC 的治疗中有重要临床意义。本研究拟选择克唑替尼耐药后的NSCLC 患者，观察阿帕替尼联合化疗治疗的有效性和安全性，为临床上此类患者的治疗提供一定依据。

1 资料和方法

1.1 临床资料选取2018 年7 月至2019 年6 月我院确诊为EGFR/ALK TKIs 耐药的NSCLC 患者，纳入标准：（1）全部病例经组织病理学确诊为非小细胞肺癌患者；（2）既往接受ALK-TKI 治疗且出现耐药；（3）年龄≥18 岁；（4）Karnofsky（KPS）评分≥60 分，ECOG 评分0～2 分；（5）至少有一个可测量病灶；（6）预计生存期≥3 个月；（7）血常规、肝肾功能、凝血功能正常，无出血倾向；（8）本临床试验经本院批准，所有入选患者均知情并签署知情同意书。

排除标准：（1）Karnofsky（KPS）评分≤50 分；（2）重要脏器功能衰竭，不能耐受治疗者；（3）有精神病或不配合治疗者；（4）3 级高血压；（5）严重感染；（6）既往有大量咯血病史或需口服抗凝药。

1.2 研究方法选取2018 年7 月至2019 年6 月我院就诊的EGFR/ALK-TKIs 耐药的非小细胞肺癌患者，随机分为两组，化疗组予AP/DP/GP 方案（培美曲塞+铂类/多西他赛+铂类/吉西他滨+铂类）化疗，每3 周1 疗程；联合组给予阿帕替尼加化疗，予每天口服阿帕替尼500 mg，1 次/日，连续口服，同时予AP/DP/GP方案化疗，每3周1 疗程，直至疾病进展或出现无法耐受的毒副反应或患者自行要求停药。

1.3 评价标准按实体瘤疗效评价标准RECIST.1分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），总缓解率（ORR）=（CR+PR）/总数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总数×100%。药物安全性评估：通过随访记录药物相关的不良反应，评估药物的安全性。统计的不良反应包括高血压、蛋白尿、手足综合症、皮疹、腹泻、出血等，药物不良反应分级都是由同一个人裁量评级。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语评价标准（Common Terminology Criteria for Adv erseEvents，CTCAE）5.0。对其毒性作用和不良反应进行评估，用药期间，给予止吐、抑酸、保护胃黏膜、保护肝肾功能等对症支持治疗。

1.4 统计学处理采用IBM SPSS 22.0 软件进行统计分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；不符合χ2检验时，采用Fisher 确切概率法。所有统计学检验均采用双侧检验，生存曲线采用Kaplan-Meier 法统计分析，Grapad Prism 8.0 作图，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床资料共有30 例患者被纳入研究，其中腺癌25例，鳞状细胞癌5例。21例有吸烟史，9例从不吸烟。男23 例，女7 例，中位年龄57.4 岁（35～78岁）。所有患者靶向治疗前均已行基因检测提示ALK 基因重排阳性，并接受克唑替尼治疗（250 mg口服，每日2 次），影像学检查提示疾病进展。化疗方案根据病理类型选择包括以铂类为基础的双药（多西他赛、吉西他滨、培美曲塞）。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

2.2 临床疗效评价随访至2019 年9 月，阿帕替尼联合治疗的中位时间6.9 个月，随访期间评估患者治疗临床反应。由于样本数不足40，最小频数＜5时，采用Fisher确切概率法统计分析。结果显示两组患者治疗均未达到CR，总体上联合组PR 例数多于单纯化疗组，两组ORR 分别为6.7%和33.3%，但差异无统计学意义（P=0.169）；两组DCR 分别为40.0%和80.0%，两者比较差异无统计学意义（P=0.06），见表2。Kaplan-Meier 生存曲线分析无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS），化疗组中位PFS 为2.30 月（95%CI：1.543～3.057），联合组中位PFS 为3.23 月（95%CI：1.589～4.871），联合组PFS 优于化疗组，两者比较差异有统计学意义（P=0.004），见图1。

表1 30例患者一般临床资料/例

表2 不同分组疗效比较/n（%）

图1 Kaplan−Meier分析无疾病进展生存期曲线

2.3 不良反应评价对所有患者进行药物不良反应评价，联合组相较于单纯化疗组，毒副反应出现更为频繁和严重，但基本可以耐受。单纯化疗组患者未出现3～4 级毒性反应，而联合组中出现3 级毒性反应3 例（20%），主要表现为手足综合征，2 例患者手足综合征恶化而中止了阿帕替尼治疗，1 例患者减少剂量。联合组常见的不良反应为手足综合征（n=7）、高血压（n=4）、蛋白尿（n=2）、肝损伤（n=4）、疲劳（n=12）和胃肠反应（n＝9），见表3。

表3 两组不良事件比较/n（%）

3 讨 论

NSCLC 患者ALK 融合基因的激活是由ALK 络氨酸激酶区与5'末端棘皮动物微管结合蛋白（EML4）形成融合基因，导致下游通路异常激活介导肿瘤细胞增殖和转移［6］。针对这一靶点的克唑替尼在多项临床试验中显示出良好的临床疗效和安全性，但通常在服药1年左右耐药，为临床治疗带来困难。克唑替尼继发性耐药的主要机制是：EML4-ALK融合基因的继发性突变和旁路信号通路的激活。ALK 基因的二次突变最常见的是L1196M，与ATP结合域位点增加大量的残基有关，其他突变被鉴定为 C1156Y、G1269A、F1174、L1152R、S1206Y、G1202R、d1203n 等，第二代ALK 抑制剂在二次突变中发挥主要作用［7-8］。ALK 融合基因拷贝数的增加是继发性耐药的另一个原因，约占耐药机制的20%［9］。旁路途径激活的机制中EGFR15 是最常见的逃逸机制，不依赖ALK基因促进细胞增殖，其次是IGF-1、cKIT、HER2/HER3、Src 等，此外mTOR 激活可通过增加ALK 受体的自噬来诱导耐药发生［10-11］。尽管已知部分耐药机制，但在约25%病例中，耐药机制仍然未知，因此，在疾病进展期再次活检以揭示耐药机制是非常重要的。

目前克服NSCLC 克唑替尼耐药性的方法，需判断进展类型后进行后续治疗，进展分为缓慢进展和快速进展。一项PROFILE 1001的Ⅰ期试验中，给予10 例缓慢进展患者脑转移灶放疗并继续克唑替尼治疗，获得82～591天无进展生存期［12］。快速进展的治疗包括二代ALK 抑制剂、免疫抑制剂及化疗等。其中二代ALK 抑制剂阿来替尼PFS 可高达34.8 个月，远超一线使用克唑替尼的PFS 达10.9 个月；一线使用克唑替尼至耐药，然后再用阿来替尼获得生存期仍可达20 个月［13-14］。一项ASCEND-5 的研究，克唑替尼治疗进展的231例患者被随机分为色瑞替尼组或化疗组（培美曲塞组或多西他赛组），色瑞替尼在ORR 和中位PFS 方面有优势，但总生存率上无显著差异［15］。二代ALK 抑制疗效可观，但由于经济费用昂贵，并不适合国内尤其是贫穷地区的患者。因此，如何选择经济有效的替代治疗亦是重点。

阿帕替尼选择性靶向细胞内VEGFR-2 的ATP结合位点，具有高度的抗血管和抗癌活性，试验已经证实阿帕替尼在治疗复发或耐药方面是有效的。超过50%的肺癌患者存在VEGF 过表达，与预后不良相关［16］。阿帕替尼靶向VEGFR-2 选择性地抑制肿瘤血管生成和生长，晚期非鳞状NSCLC 的Ⅱ期临床试验结果得出ORR 和DCR 分别为12.2% 和68.9%，中位PFS为5.17个月［17］。在此之前，未曾有阿帕替尼在ALK 抑制剂耐药的NSCLC 中的应用研究，本研究通过对ALK 抑制剂耐药后进展的NSCLC给予阿帕替尼联合化疗的临床资料进行分析，发现阿帕替尼联合化疗对ALK 耐药的NSCLC 具有较好临床疗效及安全性。

本研究结果显示，甲磺酸阿帕替尼联合化疗治疗ALK 耐药的快速进展NSCLC 的总缓解率为33.3%，疾病控制率达到80%，数据远远高于单纯化疗的治疗缓解率，但由于样本总量的限制，未见显著差异性。这表明在ALK 抑制剂治疗耐药/失败的情况下，采用阿帕替尼联合化疗对治疗此类NSCLC具有较好的疗效并可延长患者的无疾病进展生存期。至随访结束，服用阿帕替尼维持最长时间达6.3 月，并继续服药。此外，本研究也对阿帕替尼联合化疗的安全性进行了评估，本研究患者出现的不良反应包括手足综合征、高血压、胃肠反应、白细胞降低、肝功能受损等，在联合用药组不良反应率高于化疗组，但这些不良反应大多为1～2 级，少数为3～4 级，予减药或对症处理后缓解。本研究随访时间短、入组病例少，暂未统计到总生存期，但是现有结果已充分显现了阿帕替尼联合化疗治疗ALK 耐药的NSCLC 的优势。未来将纳入更多的病例，并对已纳入研究的病例继续开展随访研究，以获得更多的数据，对阿帕替尼联合化疗治疗ALK 耐药的NSCLC开展更深入的研究。

综上所述，本研究初步证实阿帕替尼联合化疗治疗ALK 耐药快速进展的NSCLC 临床效果较为确切，毒性作用和不良反应可耐受，值得在临床治疗进一步研究应用。