人绝经促性腺激素联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征不孕症

乔婷

(平顶山市妇幼保健院 生殖遗传科，河南 平顶山 467000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是临床常见生殖内分泌紊乱性疾病，发病占育龄期妇女的5%～10%，占不孕妇女的30%～40%，占不排卵不孕妇女的75%[1]。目前，PCOS尚无治愈方法，临床强调以抗雄激素、恢复正常月经排卵为主。人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)可促进雌激素生成及分泌，但单纯应用该药物治疗会增加卵巢过度刺激、多胎妊娠发生风险。来曲唑是新一代高选择性芳香化酶抑制剂，可合并促性腺激素，增加卵巢对促性腺激素敏感性，并促进卵泡发育，降低促性腺激素用量，提高排卵成功率，同时能减少促性腺激素所致并发症[2]。本研究采用HMG联合来曲唑治疗PCOS不孕症患者，探讨其临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取平顶山市妇幼保健院2017年10月至2019年10月收治的96例PCOS不孕症患者，以随机数表法分为对照组和观察组，各48例。对照组：年龄为20～34岁，平均(27.04±2.93)岁；体质量指数(BMI)为18～25 kg·m-2，平均(21.86±1.19)kg·m-2；不孕时间为1～7 a，平均(3.78±0.94)a。观察组：年龄为20～35岁，平均(27.55±3.16)岁；BMI为19～25 kg·m-2，平均(22.01±1.44)kg·m-2；不孕时间为1～6 a，平均(3.51±1.03)a。两组一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究经平顶山市妇幼保健院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准纳入标准：(1)符合PCOS不孕症诊断标准[2]：(2)伴有高雄激素的临床表现或高雄激素血症，稀发排卵或无排卵，卵巢多囊样改变；(3)与配偶同居1 a，性生活正常，未避孕；(4)男方精液检查正常；(5)签署知情同意书。排除标准：(1)对本研究药物不耐受；(2)近3个月内接受激素治疗；(3)其他内分泌疾病；(4)肝、心等器官功能障碍；(5)其他生殖系统疾病；(6)男方原因所致不孕；(7)依从性差，无法配合研究。

1.3 方法

1.3.1治疗方法 对照组于月经周期第3～5天肌内注射HMG(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10940097)，初次剂量为每日75 U，根据患者实际病情逐渐增加剂量至每日150 U，每日1次，同时嘱咐患者于治疗后1～2 d同房。观察组口服来曲唑(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001)，每次2.5～5 mg，每日1次，HMG用法用量同对照组。两组治疗周期为1～3个促排卵期。

1.3.2检测方法 于月经来潮后第2～4天，采集清晨空腹肘静脉血4 mL，离心取上清液，-70 ℃环境下保存，选用电化学发光法测定血清促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、睾酮(testosterone，T)水平。试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，根据试剂盒说明书进行。

1.4 观察指标(1)两组治疗效果。评价标准：治愈为B超显示卵泡晚期优势卵泡最大直径>18 mm，子宫内膜厚度>8 mm，连续3个周期以上；好转为B超显示卵泡晚期优势卵泡最大直径>18 mm或子宫内膜厚度>8 mm，至少1个周期，基础体温由单相转为双相；无效为未达上述标准。总有效率为好转率与治愈率之和。(2)两组治疗前后血清LH、T水平及子宫内膜厚度。月经干净1～3 d后，应用阴道B超测定子宫内膜厚度。(3)两组排卵率、妊娠率、自然流产率。(4)两组不良反应。

2 结果

2.1 治疗效果观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较(n，%)

2.2 疾病相关指标与对照组比较，治疗后观察组血清T、LH水平较低，子宫内膜厚度较厚(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后疾病相关指标比较

2.3 排卵结局观察组排卵率及妊娠率高于对照组(P<0.05)，两组自然流产率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组排卵结局比较[n(%)]

2.4 不良反应观察组不良反应发生率为8.33%(4/48)，2例恶心，2例卵巢过度刺激综合征，对照组为6.25%(3/48)，3例卵巢过度刺激综合征。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

PCOS不孕症发病机制复杂，一般与遗传、环境相互作用所致下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱有关，造成卵巢持续不排卵。促排卵是本病治疗的关键，首选药物是克罗米芬，可竞争性结合垂体雌激素受体，模拟低雌激素状态，负反馈刺激内源性促性腺激素的分泌，进而促进卵泡生长。但该药物治疗后累积妊娠率低，且有20%～25%患者对其产生抵抗，导致促排卵治疗失败[3]。克罗米芬抗雌激素效应除了影响宫颈黏液的分泌外，同时也影响子宫内膜厚度。针对克罗米芬治疗失败患者，临床强调以二线促排卵药物HMG治疗为主，然而HMG直接作用于卵巢，极易造成多个卵泡同时发育，多胎妊娠发生率较高，故治疗期间需减少使用剂量，与其他药物联合应用[4]。

芳香化酶抑制剂为PCOS治疗提供新途径，特别是来曲唑，其有效性及可行性已得到临床证实[5]。本研究结果显示，观察组排卵率、妊娠率高于对照组，治疗后观察组血清T、LH水平低于对照组，可见在HMG治疗基础上加用来曲唑有助于调节血清T、LH水平，促使卵泡生成、排卵。LH在卵泡发育过程中具有关键作用，其水平高低与促排卵周期的子宫内膜容受性及妊娠结局密切相关[6]。孙培培等[7]研究发现血清T在PCOS不孕症患者中呈高表达，经治疗后下降。林婉珊等[8]指出，血清T随着PCOS不孕症患者病情好转逐渐下降。经治疗后上述指标均得到明显改善，考虑原因为，来曲唑可抑制雄激素向雌激素的转化，减低雌激素水平，负反馈作用于垂体分泌促性腺激素，刺激卵泡发育，提高排卵率及妊娠率。治疗后观察组子宫内膜厚度厚于对照组，这可能是由于来曲唑对外周雌激素受体无明显影响，在卵泡晚期对雌激素无拮抗作用，随卵泡生长发育，雌激素增多，可作用于生殖系统各组织，利于精子穿行，子宫内膜充分生长，为胚胎着床提供有利条件。另外，来曲唑口服给药后由胃肠道完全吸收，经肝脏代谢，其半衰期短，停止用药后，能被快速消除，故用药安全性较高。两组不良反应发生率无明显差异，提示在HMG治疗基础上加用来曲唑并不会增加不良反应。

综上，HMG联合来曲唑治疗PCOS不孕症效果确切，可调节性激素水平，改善子宫内膜厚度，提高促排卵率，且安全性较高。