胰腺腺泡细胞癌23例临床病理特点分析

刘豪，范小月，乔师师

(郑州大学第一附属医院 a.肝胆胰外科；b.病理科，河南 郑州 450052)

胰腺腺泡细胞癌(pancreatic acinar cell carcinoma，PACC)是一种临床少见的胰腺上皮恶性肿瘤，来源于胰腺外分泌腺体。其发病率低，占胰腺原发性肿瘤的1%左右[1]。近20年内我国胰腺癌发病率增长6倍，病死率位于恶性肿瘤第5位[2-3]。由于此疾病需要外科手术术后或穿刺活检病理证实为PACC才能确诊，有些患者影像学检查诊断为胰腺癌后便放弃治疗等未作进一步病理免疫组化等，诊断比较困难。国内外报道的文献及病例数比较少，临床认识不充分。从2010年1月到2020年1月，郑州大学第一附属医院共收治了23例PACC患者，其中手术切除治疗10例。本文回顾性分析此23例患者的临床资料，就其临床病理、诊断治疗预后以及随访分析报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集郑州大学第一附属医院2010年1月至2020年1月收治的经外科手术治疗或穿刺活检后病理报告确诊为PACC患者的临床资料。排除标准：(1)临床资料不完整；(2)未行外科手术治疗或穿刺活检；(3)病理未证实为PACC；(4)患有严重精神或血液系统疾病。所有患者均对本研究知情同意。

1.2 临床资料信息血常规检查肿瘤标志物等，术前影像学检查包括腹部超声、上腹部增强CT等。手术情况、术后或穿刺活检病理报告、免疫组织化学染色结果以及相关化疗情况、术后住院时间等临床资料。

1.3 随访所有患者采用门诊随访或者电话随访方式。门诊随访术后第1年3个月1次，第2年6个月1次，第3年开始每年随访1次。截止时间为2020年8月。

2 结果

2.1 临床表现23例胰腺细胞癌患者中男16例，女7例，男女比例为2.29∶1，年龄为6～70岁，平均(54.52±14.79)岁。首发症状为腹痛12例(52.17%)、腹胀4例(17.39%)、腹泻2例(8.70%)、黄疸2例(8.70%)、腰背部疼痛1例(4.35%)、消瘦1例(4.35%)、低热1例(4.35%)。肿瘤部位为胰头7例(30.43%)、胰尾部7例(30.43%)、胰体尾6例(26.09%)、胰体部2例(8.70%)、胰头体尾1例(4.35%)。3例(13.04%)患者合并糖尿病。10例(43.48%)患者接受外科手术切除，13例(56.52%)患者因远处转移仅接受穿刺活检和放疗等，其中肝转移8例(34.78%)、门静脉及脾静脉转移1例(4.35%)、左侧腹腔腹膜后转移1例(4.35%)、贲门转移1例(4.35%)、结肠转移1例(4.35%)、周围淋巴结转移1例(4.35%)。

2.2 实验室及影像学检查肿瘤标志物：入院糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)升高8例(34.78%)、CA125升高6例(26.09%)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)升高5例(21.74%)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)升高3例(12.04%)、CA153升高2例(8.70%)。其中11例(47.83%)患者各项肿瘤标志物均在正常范围。术前黄疸3例(13.04%)。CT平扫示胰腺可见一类圆形或者椭圆形低密度影，边界清楚，动脉增强期显示病灶轻度强化，门静脉期病灶不均匀强化。见图1。

2.3 治疗方式23例PACC患者中13例(56.52%)因远处转移行穿刺活检确诊后仅接受化疗、靶向治疗、栓塞或转院治疗，化疗药物主要为紫杉醇、奥沙利铂、吉西他滨、替吉奥等。有10例(43.48%)接受外科手术切除治疗，3例(13.04%)胰体尾切除+脾切除术、 2例(8.70%)胰十二指肠切除术、1例(4.35%)腹腔镜胰体尾+脾切除术、1例(4.35%)腹腔肿物+脾切除术、1例(4.35%)胆囊空肠吻合+胰腺活检术。1例(4.35%)腹腔镜探查+中转开腹腹部肿瘤局部切除术，肿块位于胰头体尾，分界不清，质硬固定，无法完整切除告知家属后终止手术。加热灌注管4根，1例(4.35%)腹腔镜辅助胰体尾切除+全胃切除+脾切除+横结肠切除+左肾癌根治性切除。

所有患者手术时间为2～7.5 h，平均手术时间为(3.93±1.88)h，术中出血量为100～600 mL、平均出血量为(270.00±163.64)mL，术中输血4例。术后住院时间为7～29 d，平均住院时间为(14.50±5.56)d。肿瘤最大直径为38～150 mm，平均直径为(72.27±36.18)mm。术后并发症发热1例(10%)、血压升高1例(10%)、肝功能异常1例(10%)、胰瘘1例(10%)。

2.4 组织病理学检查和免疫组织化学染色结果23例患者活检或手术标本均经过常规病理证实为PACC，病理确诊率为100%。按照第4版WHO消化系统肿瘤诊断标准[4]，单纯性腺泡细胞癌18例(78.26%)、混合性导管腺泡细胞癌1例(4.35%)、混合性神经内分泌-腺泡细胞癌4 例(17.39%)。其中10例外科手术切除标本的病灶直径为38～150 mm。切面呈灰白，部分有出血。边界清楚，切除肿瘤边缘均未见肿瘤细胞。10例手术切除PACC患者中，单纯性腺泡细胞癌8例(80%)、混合性导管-腺泡细胞癌1例(10%)、混合性神经内分泌-腺泡细胞癌1例(10%)。依据2017年美国抗癌协会AJCC第8版胰腺癌TNM分期[5]，10例手术切除PACC患者中Ⅰ型5例，Ⅲ型3例，ⅣA型1例，ⅣB型1例。镜下可见：PACC细胞胞质丰富，细胞核圆形或椭圆形，肿瘤细胞呈筛状结构，或实性排列，无管腔形成，细胞被纤细的纤维间隔带分割呈结节状，无促纤维化间质形成。

23例PACC患者免疫组织化学染色结果：Ki-67 阳性20例(86.96%)、AAT阳性14例(60.87%)、CK8/18阳性13例(56.52%)、β-catenin阳性12例(52.17%)、AACT阳性9例(39.13%)、AE1/AE3阳性9例(39.13%)、CK阳性8例(34.78%)、CK7阳性6例(26.09%)、CK19阳性5例(21.74%)、Syn阳性5例(21.74%)、Vimentin阴性5例(21.74%)、CD56阳性4例(17.39%)、特殊染色PAS阳性3例(13.04%)。见图2。

A为HE(20倍)PACC细胞胞质丰富，细胞核圆形或椭圆形，肿瘤细胞呈实性排列，无管腔形成，细胞被纤细的纤维间隔带分割呈结节状，无促纤维化间质；B为HE (40倍) PACC细胞呈筛状结构；C为免疫组化β-Catenin(+)(40倍)；D为免疫组化Vimentin(-)(40倍)；E为免疫组化AACT(+)(40倍)；F为免疫组化AAT(+)(40倍)；G为免疫组化CK7(+)(40倍)；H为特殊染色，淀粉酶消化后PAS(+)(20倍)；I为免疫组化Ki-67(20%+)(20倍)。

2.5 随访结果截止到随访时间，9例患者生存(39.13%)，现定期复查未见异常。8例患者死亡(34.78%)，其中1例患者术后20 d因胰腺癌多发转移术后、休克原因待查、低蛋白血症、急性冠脉综合征死亡。6例(26.09%)患者失联。平均生存期为12(6，36.5)个月，最长术后生存70个月，明显高于胰腺导管腺癌，17例成功随访患者中1、3、5 a生存率分别为52.94%、23.53%、11.76%。

3 讨论

胰腺癌是一种恶性程度很高的消化系统肿瘤，排在所有恶性肿瘤致死原因的第5位[1]。我们通常所说的胰腺癌主要为胰腺导管腺癌，还有一些临床少见的病理类型，比如胰母细胞瘤、胰腺实性-假乳头状瘤、PACC、神经内分泌癌等。其中PACC是临床上较为罕见的胰腺恶性肿瘤，目前国内外尚无大宗病案报道，仅有少量单中心个案报道，据统计约占所有胰腺恶性肿瘤的1%。其中何少武等[6]报道的12例PACC患者的男女比例为2∶1，平均年龄为(53±13)岁。许雪峰等[7]分析的10例PACC患者男女比例为9∶1，平均年龄为(62±8)岁。朱洪旭等[8]报道的16例病理学诊断为PACC的患者男女比例为13∶3，平均年龄为57岁。郭俊超等[9]汇报的6例PACC患者男女比例为1∶1，平均年龄47.8岁，较为年轻。我们的研究发现患者男女比例为2.29∶1，平均年龄为(54.52±14.79)岁，疾病罕见，男女比例低。

PACC患者早期往往无明显的特异性症状[9]，患者初次就诊时主要以腹痛、腰背部疼痛、腹胀为主。由于PACC临床上罕见，广大医疗工作者尤其是基层医院对此缺乏认识，初次就诊时确诊率较低，往往使患者错过最佳治疗时机，并最终影响患者预后。大部分患者在就诊时多已出现肿瘤局部进展或远部转移，仅有少数患者可接受根治性手术切除，临床手术根治性切除率较低，大部分PACC患者只能接受辅助性放化疗以及靶向治疗等，总体预后较差。因此探究PACC的临床症状、影像学表现、生化指标，并普及PACC的临床诊疗规范就显得极为重要。本研究对23例PACC患者的临床诊治经验进行总结，发现腹痛为PACC的主要临床症状，占52.17%，合并黄疸占8.70%。我们研究发现肿瘤位于胰尾部7例(30.43%)、胰体尾 6例(26.09%)、胰体部2例(8.70%)、胰头7例(30.43%)，Raman等[10]也有相似报道，胰腺体尾部为PACC好发部位。PACC术前诊断难度较大，目前尚无特异性肿瘤标志物，入院血清学CA19-9升高多不明显，本研究中CA19-9升高只有8例(34.78%)。国内研究[6,9]也有相似分析。就其影像学表现而言，PACC与其他胰腺恶性肿瘤相比缺乏特异性表现，CT多表现为边界清楚，动脉增强期显示病灶轻度强化，门静脉期病灶不均匀强化。所以开展多中心的临床研究并制定广泛可行的诊疗规范，对提高PACC的术前精确诊断率，并制定最佳的治疗方案，具有十分重要的意义。

目前胰腺恶性肿瘤的根治性治疗以外科手术为主，手术的R0切除是影响患者预后的主要因素。PACC能否行根治性手术切除取决于占位的部位、范围、体积大小、有无淋巴结转移、有无远处转移、患者身体能否耐受手术及家属意愿等。郭俊超等[9]认为胰腺十二指肠切除术或胰腺体尾部切除术+脾切除术是标准术式，其分析的6例PACC患者术后平均生存期为(32±8)个月。通过此次单中心回顾性研究，10例PACC患者手术方式包括胰体尾切除+脾切除术 5例、胰十二指肠切除术2例、腹腔肿物+脾切除术2例、胆囊空肠吻合术1例。由于PACC患者分期较晚，为了达到根治性R0切除，需要行扩大肿瘤切除术。其手术时间较长，术中出血多，创伤较大，术后恢复相对较慢。合并远处转移患者若能早期化疗能够提高治疗效果。Wisnoski[11]分析数据库比较672例PACC和58 526例胰腺导管腺癌，发现手术切除的PACC患者5 a生存率为72%，远优于胰腺导管腺癌的预后。Kitagami等[12]的数据显示PACC术后5 a生存率为43.9%。许雪峰等[7]报道的10例PACC患者术后平均生存时间为18个月。朱洪旭等[8]报道的16例PACC患者术后5 a生存率为7.1%。本研究术后5 a生存率为11.76%，最长者术后生存至今，已有70个月，和国内医院报道[13-14]类似。PACC预后较好，优于胰腺导管腺癌，术后积极辅助化疗对患者长期生存有益[15-17]。

综上所述，PACC是一种临床罕见的恶性肿瘤，术前确诊率较低。本研究属于回顾性研究，数据来源于病历系统，有的患者可能失联无法随访，易导致结果偏移，PACC发病罕见，数据样本量少。开展国内多中心的临床合作，加强对PACC的诊疗认知，制定规范合理的诊疗共识，对提高PACC患者的术前精确诊断率，为广大临床医生提供最佳的治疗方案，并最终提高患者的预后，具有十分重要的临床意义。