重复肾活检IgA肾病患者临床病理及预后分析

禹丹，张军军，王旭童，王永丽，谢敏华，任晶晶，郭浩楠，朱禹泽，王淑蕾，王培恒

(郑州大学第一附属医院 肾内科，河南 郑州 450052)

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是一类免疫荧光提示肾小球系膜区有IgA或以IgA为主的免疫复合物沉积的疾病，IgAN是目前全世界最常见的原发性肾小球疾病[1]。在我国，20%～40%确诊为IgAN的患者在10～20 a进展至终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)[2]。IgAN牛津分类提出肾小球系膜细胞增生性病变(M)、肾小球节段硬化及粘连、肾小管萎缩/间质纤维化这三个病理指标可能与疾病预后相关，而毛细血管内增生性病变(E)与免疫抑制治疗有关[3]。既往有关于IgAN患者重复肾活检时新发膜性肾病的病例报道[4]。国内外有关于狼疮性肾炎患者重复肾活检的相关研究[5]，但关于IgAN患者重复肾活检常见情况、临床指标与病理指标变化相关性、治疗及预后的研究较少。本文通过观察IgAN患者两次肾活检时临床资料及肾脏病理资料的动态变化并进行随访，以期回答上述问题。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2004年9月至2019年9月在郑州大学第一附属医院肾内科接受重复肾活检的40例 IgAN住院患者。收集相同时段、性别、年龄、肾小球滤过率水平、病理类型行肾活检确诊为IgAN但未接受重复肾活检的患者，与重复肾活检未失访患者进行1∶1配对。(1)纳入标准：①第1次肾活检确诊为IgAN；②因短期内血肌酐(serum creatinine，Scr)及24小时尿蛋白定量(24-hour quantitative urine protein，24 h TP)急剧升高或尿蛋白持续未转阴接受重复肾活检。(2)排除标准：①第1次肾活检时即确诊为ESRD；②过敏性紫癜、系统性红斑狼疮和乙型肝炎病毒相关性肾炎等继发性IgAN；③因第1次肾穿刺不成功而接受重复肾活检患者；④肾活检肾小球数目<8的患者。本研究经郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会批准通过(伦理号：2020-KY-437)。

1.2 研究方法收集重复肾活检患者两次肾活检时完整的临床病理资料，包括性别、年龄、血压、血红蛋白、Scr、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)、白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、24 h TP及是否存在镜下血尿等，收集两次肾活检后的用药方案。收集重复肾活检及未重复肾活检患者在2020年11月1日之前每次随访时的Scr及GFR，随访时间定义为第1次肾穿刺时间至发生终点事件时间或至末次随访的时间。终点事件定义为：(1)GFR永久性小于15 mL·min-1·1.73-1·m-2；(2)GFR较第1次肾活检基线水平下降50%；(3)开始规律血液透析、腹膜透析或肾移植。平均动脉压是收缩压与2倍舒张压之和的1/3，GFR用CKD-EPI方程计算如下。

男性：

ReGFR=141×(RScr/80)a×0.993b(Scr≤80时，a=-0.411； Scr>80时，a=-1.209)。

女性：

ReGFR=141×(RScr/62)a×0.993b(Scr≤62时，a=-0.329； Scr>62时，a=-1.209)。

式中：ReGFR为eGFR，单位为mL·min-1·1.73-1·m-2；RScr为Scr，单位为μmol·L-1；b为年龄，单位为岁。

1.3 肾脏病理诊断所有病理切片均由两名肾脏病理医生单独根据HE染色、 Masson染色、PSA染色和免疫荧光染色进行评估。免疫荧光染色方面，根据系膜区IgA、IgG、IgM和C3的沉积情况按荧光强度(-)、(±)、(+)、(++)、(+++)、(++++)对应的分数分别记为：0、0.5、1、2、3和4 分。光镜下，根据IgA肾病新牛津分型(MEST-C)进行评分：M取所有肾小球的平均值，M0≤0.5，M1>0.5；E评分，E0为无，E1为有；S评分，S0为无，S1为有；T评分，肾皮质小管萎缩或间质纤维化所占面积0～25%为T0，26%～50%为T1，>50%为T2；新月体(C)评分，细胞新月体及细胞纤维新月体占肾小球0为C0，<25%为C1，>25%为C2。嗜复红蛋白沉积、刷状缘脱落、蛋白管型及肾小动脉透明样变性及血管壁增厚评分，0为无，1为有。

1.4 观察指标(1)两次肾活检时年龄、血压、血红蛋白、Scr、GFR、白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、24 h TP、是否镜下血尿，两次肾活检间隔时间，两次肾活检后用药方案。(2)两次肾组织病理MEST-C、间质炎细胞浸润评分，是否存在嗜复红蛋白沉积、刷状缘脱落、蛋白管型、肾小动脉透明样变性，系膜区IgA、IgG、IgM、C3沉积荧光强度。(3)存在S病变、T病变、间质炎细胞浸润、嗜复红蛋白沉积、刷状缘脱落、蛋白管型、肾小动脉透明样变性加重的患者第1次及第2次肾活检时的平均动脉压、血红蛋白、Scr、eGFR、白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、24 h TP、是否镜下血尿。(4)观察组37例和对照组37例是否发生终点事件，第1次肾活检至发生终点事件的时间或至末次随访的时间。

2 结果

2.1 一般资料及临床指标共收集了40例患者，其中男17例，女23例，重复肾活检时年龄为10～63岁，平均(37.33±12.51)岁，两次肾活检间隔时间为59.50(38.00，96.00)个月。从表1可见，第2次活检时Scr上升、eGFR下降，差异有统计学意义(P<0.001)；血红蛋白有所下降(P<0.05)。两次肾活检时平均动脉压、白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、镜下血尿发生率、24 h TP、免疫抑制剂及RASS抑制剂使用率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结合病史，19例24 h TP持续未转阴，2例短期3个月内有24 h TP或Scr升高，7例24 h TP持续未转阴伴短期3个月内24 h TP或Scr升高。

表1 IgAN患者两次肾活检时临床指标比较

2.2 肾组织病理及免疫荧光40例患者中，8例患者第2次肾活检时较第1次肾活检时MEST-C病变均无变化，以上8例患者中7例患者均无短期内24 h TP及Scr升高或24 h TP持续未缓解。余32例患者中，11例患者M病变评分发生变化，17例患者E病变评分发生变化，28例患者S病变评分发生变化，25例患者T病变评分发生变化，26例患者C病变评分发生变化。系膜区IgA、IgG、IgM、C3荧光强度：两次肾活检时系膜区IgA、IgG、IgM、C3沉积荧光强度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。肾脏组织病理积分：从表2可见，第2次肾活检时S、T、间质炎细胞浸润、嗜复红蛋白沉积、刷状缘脱落、蛋白管型、肾小动脉透明样变性的患者数明显增加(P<0.05)。两次肾活检时M、E、C、红细胞管型、肾小动脉血管壁增厚比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 临床指标的变化与病理指标变化之间的相关性S病变加重的患者重复肾活检时较第1次肾活检时24 h TP、Scr增加，血红蛋白、eGFR下降；T病变、间质炎细胞浸润加重的患者重复肾活检时较第1次肾活检时Scr增加，血红蛋白、eGFR下降，嗜复红蛋白沉积、刷状缘脱落、蛋白管型、肾小动脉透明样变性加重的患者重复肾活检较第1次肾活检时Scr增加，eGFR下降。见表3。

表2 IgAN患者两次肾活检时病理指标比较[n(%)]

表3 病理指标加重患者两次肾活检时临床指标比较

2.4 用药方案变化及随访第2次肾活检后用药方案与第1次肾活检相比19例患者免疫抑制治疗加强，11例患者免疫抑制治疗减弱，10例无明显变化。40例重复肾活检IgAN患者3例失访，20例患者进入终点事件。采用1∶1配对，以同时段年龄、性别、基线肾小球滤过率、病理表现一致的未接受重复肾活检为配对标准，筛选出未接受重复肾活检IgAN患者37例，其中14例进入终点事件。行重复肾活检组中位随访时间为105个月，未行重复肾活检组中位随访时间为95个月。经Kaplan-Meier法分析，两组IgAN患者的预后无差异(图1)。

图1 经1∶1配对，接受重复肾活检和未接受重复肾活检IgAN患者的累计肾脏生存曲线

3 讨论

Jullien等[6]建议IgAN患者出现如下情况时考虑重复肾活检：(1)蛋白尿显著增加和/或GFR下降；(2)首次肾活检时存在进展的危险因素(如蛋白尿大于1 g·d-1和/或存在IgA肾病牛津分类中的病变)，5 a后应接受系统性重复肾活检；(3)确诊IgAN后数年内蛋白尿持续未转阴。对比两次肾活检时临床指标，发现IgAN患者多在24 h TP持续未缓解或短期内24 h TP或Scr升高时接受重复肾活检，以明确肾脏病理情况。本研究中8例患者重复肾活检前后MEST-C病变均无变化，治疗方案无调整，结合病史，仅1例患者24 h TP短期内增高。建议对于无短期内24 h TP及Scr升高的IgA肾病患者考虑重复肾活检时需谨慎，患者可能不能从中获益，反而需承担肾穿刺活检的肾出血等相关风险。本研究临床指标与病理指标相关性分析提示S病变加重的患者两次肾活检时24 h TP、Scr、血红蛋白、eGFR有差异；T病变、间质炎细胞浸润加重的患者两次肾活检时Scr、血红蛋白、eGFR有差异，嗜复红蛋白沉积、刷状缘脱落、蛋白管型、肾小动脉透明样变性加重的患者两次肾活检时Scr、eGFR有差异。未发现临床指标可特异性反映病理指标的改变，说明重复肾活检的必要性，同时对无创性的生物标志物提出了更高的要求。目前的研究表明，Gd-IgA1及抗Gd-IgA1抗体形成免疫复合物、免疫球蛋白E受体基因中的整合素亚基-2和Fc片段、LMP7/cad5mRNA、CD46mRNA、趋化因子-16对于IgAN的活动性有预测作用[7-10]。

两次肾活检时的病理指标进行比较，肾小管萎缩/间质纤维化(T)差异显著。结合病史发现，T病变加重伴Scr升高的16例患者中，7例重复肾活检前有口服中药史。因此，对于有口服中药史并同时伴Scr升高的患者应高度怀疑T病变的加重，既往研究也表明中药对肾小管具有损伤作用[11-12]。重复肾活检发现有13例患者接受免疫抑制治疗后C病变减轻或消失，进一步验证免疫抑制剂对于C病变有较好的疗效[13-14]。间质炎细胞浸润加重的患者大多免疫抑制治疗加强，其中两例患者接受激素冲击治疗，随访过程中观察到肾功能恢复正常且尿蛋白转阴。对比两次肾活检病理结果，19例患者存在E病变、C病变或间质炎细胞浸润加重，给予增加免疫抑制剂种类或剂量；11例患者存在T病变加重且无明显活动性病变加重，免疫抑制治疗减弱。通过重复肾活检，可发现新发活动性病变或原有活动性病变加重，加强免疫抑制治疗可取得较好疗效；如未发现活动性病变存在或慢性病变加重，及时减弱或停止免疫抑制治疗，从而避免感染等免疫抑制治疗的风险发生。经Kaplan-Meier法分析，接受重复肾活检及未接受重复肾活检的两组IgAN患者的预后无差异，分析其主要原因为本研究样本量较小。

综上所述，IgAN患者多在24 h TP未缓解或短期内24 h TP或Scr升高时接受重复肾活检以明确病理情况。临床指标对于病理指标改变无特异性提示作用，必要时仍需重复肾活检发现病理指标的改变。IgAN患者重复肾活检后可及时调整用药方案。本研究不足之处在于单中心、回顾性研究，样本量较小。因此，有待多中心、大样本量的研究进一步进行验证以及补充。