罗氟司特对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎症及氧化应激反应的影响

钱 薇，熊 昊

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstr uctive pulmonary disease, COPD）是一种以气道、肺实质及肺血管的慢性炎症为特征的疾病。据调查显示，目前全球COPD患者高达3.8亿，且呈上升趋势，严重威胁人类健康，已成为全球重大的公共卫生问题[1-2]。COPD的病程可分为急性加重期和稳定期。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指COPD患者短时间内出现呼吸道症状加重，需变更治疗方案进行控制。COPD急性加重是COPD病程的重要组成部分，可使患者症状加重和肺功能下降加速，且可增加病死率[3-4]。因此对AECOPD的有效治疗是预防COPD进展的关键。罗氟司特是特异性磷酸二酯酶-4（phosphodiesterase-4，PDE4）抑制剂，可用于伴慢性支气管炎且有频繁加重史的重度COPD患者附加于支气管舒张剂治疗上的维持治疗[5]。本研究选取宜宾市第二人民医院呼吸内科收治的136例AECOPD患者为研究对象，予以口服罗氟司特治疗，效果良好。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2017年1月—2018年9月宜宾市第二人民医院呼吸内科收治的136例AECOPD患者为研究对象。纳入标准：符合AECOPD的临床诊断标准[6]；年龄50～78岁；患者对研究知情并签署知情同意书。排除标准：合并其他部位感染等全身炎症反应性疾病；合并呼吸衰竭、慢性肺源性心脏病或有严重心肝肾疾病患者；近3个月内使用免疫抑制剂、糖皮质激素和乙酰半胱氨酸等抗氧化剂；存在肺纤维化及肺结核等其他影响肺功能疾病。所有患者中男78例，女58例；年龄50～78岁，平均（60.72±5.46）岁；体质量指数18.62～24.16 kg/m2，平均（22.26±2.48）kg/m2；吸烟56例，非吸烟80例；COPD病程5～16年，平均（11.95±4.67）年；慢性阻塞性肺病评估测试(CAT)评分（25.69±3.82）分。将患者按随机数字表法分2组，各68例。2组性别比、年龄、体质量指数、吸烟情况、病程、CAT评分等一般资料差异无统计学意义(P＞0.05) (表1)。

表1 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者一般资料比较

1.2 方法 2组予以抗感染、平喘等常规对症治疗。对照组予以布地奈德混悬液抗炎（澳大利亚阿斯利康有限公司，澳大利亚，生产批号：国药准字H20140475）2 mg + 0.9%生理盐水10 ml超声雾化吸入，2次/d。观察组在对照组基础上，予以罗氟司特片（山东方明药业集团股份有限公司生产，中国，生产批号：30201）治疗，500 mg口服，1次/d。2组连续治疗7 d。

1.3 观察指标 比较2组治疗前和治疗后肺功能[第1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 s, FEV1)、第1 s用力呼气容积/用力肺活量(forced expiratory volume in 1 s/forced vital capacity, FEV1/FVC)]、氧化应激反应指标[丙二醛(malondialdehyde, MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-px)、8-异前列腺素F2α(8-Isoprostaglandin F2α, 8-iso-PGF2α)]和炎症因子指标[肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、白细胞介素8 (interleukin-8, L-8)、白细胞介素17 (interleukin-17,IL-17)]；观察治疗过程中2组不良反应。

1.4 统计学处理 应用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺功能指标比较 治疗前2组FEV1、FEV1/FVC比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组FEV1、FEV1/FVC高于治疗前（P＜0.05），观察组FEV1、FEV1/FVC高于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 治疗前后2组慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能指标比较

2.2 血清炎性因子水平比较 治疗前2组血清TNF-a、IL-8、IL-17水平组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组血清TNF-α、IL-8、IL-17水平低于治疗前（P＜0.05）；治疗后血清TNF-α、IL-8、IL-17水平观察组低于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 治疗前后2组慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎性因子水平比较

2.3 血清氧化应激指标比较 治疗前2组血清MDA、SOD、GSH-px、8-iso-PGF2α水平组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组血清MDA、8-iso-PGF2α水平低于治疗前，血清SOD、GSH-px水平高于治疗前（P＜0.05）；治疗后血清MDA、8-iso-PGF2α水平观察组低于对照组，血清SOD、GSH-px水平观察组高于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 治疗前后2组慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者氧化应激指标比较

2.4 不良反应发生率比较 治疗过程中，2组未出现严重不良反应。对照组发生恶心呕吐2例、头痛3例；观察组发生恶心呕吐2例、头痛3例、腹泻3例、体质量减轻2例，程度较轻，均自行缓解。2组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

COPD是一种常见呼吸系统疾病。近年来，COPD发病率及病死率呈上升趋势，对人类健康造成极大威胁[2]。AECOPD是指COPD患者突然出现急性起病，表现为呼吸系统症状迅速恶化，超出日常变异范围，需要改变药物治疗方案才能有效缓解的状态[6]。COPD患者若1年内反复出现多次AECOPD，可引起肺功能进行性下降及健康状况不良。因此，AECOPD是造成COPD患者死亡的主要原因。COPD急性加重的确切机制还未完全明了，可能与上呼吸道细菌或病毒感染所致的炎性反应和氧化应激造成机体组织损伤有关[7-8]。AECOPD因上呼吸道细菌或病毒感染而激活炎性细胞释放TNF-α、细胞间黏附分子、IL-8及IL-13等多种介质，促进中性粒细胞炎性反应，造成对肺组织进行损害[9]。COPD患者急性期加重期血清炎性因子浓度显著上升，且与疾病严重程度呈正相关，表明炎性因子在COPD病情发展中扮演着重要角色[10]。有研究报道，AECOPD患者在急性感染刺激下，会释放炎症反应的启动因子TNF-α，从而加重慢性炎症反应，造成肺组织损伤[11]；IL-8是一种对中性粒细胞具有趋化活性的细胞因子，可使组胺释放增加，导致炎症反应，并且增加呼吸道分泌，使呼吸道高反应性加重，损害机体组织[8]；IL-17也是一种炎症反应启动因子，可刺激上皮杯状细胞黏液分泌增多，加重气道炎症反应[12]。此外，机体氧化应激在COPD患者急性加重中扮演着重要角色[13]。AECOPD患者在多种有害刺激下导致机体氧化/抗氧化失衡，抗氧化系统清除能力减弱，氧化程度增强，导致活性氧（reactive oxygen species, ROS）在体内蓄积损伤重要脏器。同时，氧化应激引起多种炎症细胞聚集，加重机体炎症反应，促使病情进展。MDA和8-iso-PGF2α是机体发生氧化应激反应时大量产生的过氧化产物，能灵敏地反映出机体氧化应激水平[14]；SOD和GSH-Px可分解过氧化物和脂质过氧化物，阻断脂质过氧化反应，防御氧自由基，其浓度高低反映了机体清除氧自由基能力的大小[8,15]。机体MDA、8-iso-PGF2α水平升高和抗氧化SOD、GSH-Px水平降低反映机体氧化应激的程度。AECOPD患者机体内炎症反应与氧化应激相互作用，促进病情恶化。因此，减轻AECOPD患者机体炎症和氧化应激反应对延缓疾病进展具有重要意义。

罗氟司特为口服强效选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，为COPD的治疗提供了新的方法。罗氟司特可作用于COPD患者气道中的中性粒细胞、巨噬细胞等多种炎症细胞内的PDE4，减少环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)降解，从而减少释放炎症介质，减少细胞表面炎症标志物的表达及细胞凋零，阻断促炎症反应信号传递，产生广泛抗炎作用[16]。有研究报道，罗氟司特可增加与抗炎相关基因的转录，起到降低炎性递质水平的作用，还可诱导中性粒细胞的吞噬功能；同时，罗氟司特也可通过减轻氧化应激、改善激素抵抗性等作用，显著缓解COPD患者症状、改善病情[5，17]。李光才[18]研究报道，对糖皮质激素抵抗型支气管哮喘患者予以罗氟司特治疗可降低IL-4、IL-5等炎性细胞因子水平。左扬松等[12]研究报道，对重度支气管哮喘患者予以罗氟司特治疗可过抑制IL-23/Th17轴，改善肺功能。Vecchio等[19]的研究报道，罗氟司特氧化物可抑制博来霉素诱导的人肺成纤维细胞产生的ROS簇。本研究结果显示，治疗后，2组FEV1、FEV1/FVC高于治疗前；观察组FEV1、FEV1/FVC高于对照组；治疗后2组血清TNF-α、IL-8、IL-17水平低于治疗前；治疗后血清TNF-α、IL-8、IL-17水平观察组低于对照组；治疗后2组血清MDA、8-iso-PGF2α水平低于治疗前，血清SOD、GSH-px水平高于治疗前（P＜0.05）；治疗后血清MDA、8-iso-PGF2α水平观察组低于对照组，血清SOD、GSH-px水平观察组高于对照组。结果显示，口服罗氟司特治疗AECOPD患者可有效抑制炎性因子的释放，降低氧化应激反应，改善肺功能，延缓疾病进展。此外，罗氟司特治疗COPD最常见的不良反应有腹泻、体质量下降、恶心、鼻咽炎及头痛。本研究结果显示，治疗过程中2组均未出现严重不良反应，2组不良反应发生率无统计学意义（P＞0.05）。结果表明，对AECOPD患者予以罗氟司特治疗安全性较好。

综上所述，对AECOPD患者予以口服罗氟司特治疗能减轻机体炎症和氧化应激反应，改善肺功能，安全性好，值得临床推广。但本研究样本量偏少，可能导致结果偏倚，关于罗氟司特对AECOPD患者炎症及氧化应激反应的影响的研究，仍需大样本、多中心的研究。