普拉克索联合多巴丝肼对帕金森病非运动症状患者血清S100β、NSE及NPY水平的影响

帕金森病（PD）是一种中枢神经系统退行性疾病，病理表现为纹状体多巴胺含量减少，黑质、蓝斑核路易小体出现[1]。患者由于神经系统病变，会出现动作迟缓、步态及姿势异常、静止性震颤等运动及非运动性症状，降低生活质量，加重社会负担[2]。因此尽早发现非运动症状变化情况，寻找判断非运动症状的敏感指标并给予积极治疗能够有效延缓病情发展[3]。药物治疗方便，起效迅速，但是单一药物对PD 效果不佳，同时可能产生药物抗性或其他副作用。普拉克索是目前临床应用较多的非麦角碱类多巴胺受体激动剂，多巴丝肼是左旋多巴与苄丝肼组成的复方制剂，两者均为治疗PD的常用药物[4]。有研究显示，中枢神经特异性蛋白（S100β）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）及神经肽Y（NPY）均与PD的发生及发展有一定关系[5]。本研究探索普拉克索联合多巴丝肼在PD 中的应用及对患者S100β、NSE、NPY水平的影响，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料将2019年2月～2020年5月我院收治的92例PD 非运动症状患者纳入研究，按照随机数表法分为观察组和对照组，各46例。观察组中男26例，女20例；年龄60～79岁，平均（68.44±3.71）岁；病程1～11年，平均（6.62±2.34）年；改良Hoehn-Yahr 病情分级，1级17例，1.5级12例，2级9例，2.5级5例，3级3例。对照组中，男24例，女22例；年龄58～80岁，平均（69.13±3.59）岁；病程1～12年，平均（6.91±2.20）年；改良Hoehn-Yahr 病情分级，1级20例，1.5级11例，2级10例，2.5级3例，3级2例。两组基本情况均衡可比（P>0.05）。纳入标准：①符合PD 非运动症状诊断标准[6]者；②原发性PD 者；③研究经过医院伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。排除标准：①合并脑出血、老年痴呆者；②合并心、肺、肝、肾等脏器功能异常者；③伴有急性感染者；④存在精神、认知或沟通障碍者；⑤对本研究药物过敏者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组口服多巴丝肼片（生产企业：上海罗氏制药有限公司，规格：0.25g，国药准字：H10930198），首次剂量为1/2片，3次/d，之后每周日剂量增加1/2片，直至适宜治疗剂量为止（有效剂量为2～4片/d）。观察组在对照组基础上口服盐酸普拉克索片（生产企业：德国Booehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG、规格：1.0mg、国药准字：H20 140918），首次剂量为0.375mg/d，3次/d，每5～7天增加1次剂量。以上治疗方案均持续3个月。

1.2.2 疾病相关因子检测方法 治疗前及治疗3个月后，抽取患者清晨空腹肘静脉血5ml，抗凝，常温下离心收集血清，采用酶联免疫吸附法测定S100 β、NSE、NPY水平。

1.3 评估标准

1.3.1 疾病严重程度 选取PD 评分量表（UPDRS）[7]中的Ⅱ、Ⅲ部分评价患者日常生活能力及运动能力。Ⅱ部分包括13个条目，Ⅲ部分包括14个条目，每个条目评分0～4分，分数越高表示PD 症状越严重。

1.3.2 非运动症状 采用PD 非运动症状问卷（NMSQuest）[8]进行评价，包括认知、情感、精神、睡眠、感觉和自主神经等领域的症状和疲劳、复视、体质量减轻等其他症状，共30 项，分数越高表示非运动症状越严重。

1.4 观察指标比较两组患者治疗前及治疗3个月后疾病严重程度（UPDRS）、非运动症状（NMSQuest）、疾病相关因子（S100β、NSE、NPY），比较两组自主神经与感觉障碍：记录两组流汗、便秘、口干、疼痛、痉挛等自主神经症状，嗅觉异常、肢体疼痛、肢体痉挛、不宁腿综合征等感觉障碍，不良反应发生情况。

1.5 统计学方法采用SPSS 23.0 软件分析数据，计数资料以率（%）表示，组间对比采用χ2检验，计量资料以±s表示，组间对比采用独立样本t检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疾病严重程度比较治疗3个月后，观察组UPDRS Ⅱ、Ⅲ评分均明显低于治疗前及同期对照组（P<0.05），见表1。

2.2 两组非运动症状比较观察组治疗前NMSQuest评分为（15.07±3.91）分，治疗3个月后为（11.35±2.92）分，差异有统计学意义（t=7.388，P<0.001）；对照组治疗前NMSQuest 评分为（15.24±4.08）分，治疗3个月后为（13.20±3.51）分，差异有统计学意义（t=3.646，P<0.001）。治疗3个月后，观察组NMSQuest评分明显低于同期对照组（t=2.748，P<0.05）。

2.3 两组疾病相关因子比较治疗3个月后，观察组S100β、NSE、NPY水平明显低于治疗前及同期对照组（P<0.05），见表2。

表1 两组UPDRS评分比较（±s，分）

表1 两组UPDRS评分比较（±s，分）

UPDRS评分 观察组（n=46） 对照组（n=46） t P治疗前 治疗3个月后 t P 治疗前 治疗3个月后 t PⅡ11.67±2.25 8.42±2.20 9.907 ＜0.001 11.94±2.38 10.76±2.11 3.565 ＜0.001 5.206 ＜0.001Ⅲ24.11±5.54 19.08±4.66 6.689 ＜0.001 23.93±5.77 22.16±5.21 2.187 0.031 2.989 0.004

表2 两组S100β、NSE、NPY水平比较（±s）

表2 两组S100β、NSE、NPY水平比较（±s）

指标 观察组（n=46） 对照组（n=46） t P治疗前 治疗3个月后 t P 治疗前 治疗3个月后 t P S100β（ng/L） 81.67±6.61 73.44±5.88 8.938 ＜0.001 82.14±6.30 77.11±5.95 5.570 ＜0.001 2.976 0.004 NSE（ng/ml） 18.53±4.26 12.75±3.15 10.581 ＜0.001 18.37±4.45 15.04±3.53 5.660 ＜0.001 3.283 0.002 NPY（μg/L） 106.43±17.92 89.48±12.32 7.603 ＜0.001 105.56±18.85 97.65±13.29 3.338 ＜0.001 3.058 0.003

2.4 两组自主神经与感觉障碍比较观察组自主神经与感觉障碍发生率明显低于对照组（P<0.05），见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较两组头痛、呕吐、乏力、便秘发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

表3 两组自主神经与感觉障碍比较[n（%）]

表4 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

PD是大脑黑质纹状体出现病变导致的疾病，患者脑神经呈现从脑干到边缘系统，再到大脑皮层逐渐衰退的趋势，当出现明显症状时，黑质纹状体已经丢失一半以上，且伴有退行性变化[9]。PD的非运动症状主要包括认知、情感、精神、睡眠、感觉障碍及自主神经功能失调等，通常早于运动症状出现，因此临床治疗应当重视对非运动症状的改善。

研究显示，PD患者多巴胺能神经元变性丢失，导致多巴胺失衡[10]。因此治疗PD 需通过增加患者脑内多巴胺含量来发挥疗效。美多巴虽然是临床应用较好的药物，但长期治疗效果不佳，且存在呕吐、乏力、便秘等不良反应，影响疗效。多巴丝肼是一种能够有效抑制神经元凋亡的复方制剂，虽具有一定疗效，但长期服用可能出现异动症，并且引起血清同型半胱氨酸（HCY）高血症等，高HCY水平能够通过破坏胆碱能功能导致认知功能障碍[11]。普拉克索是一种多巴胺受体激动剂，能够持续有效地刺激多巴胺分泌，长期应用安全有效，还可改善PD患者的抑郁等不良情况[12]。普拉克索联合多巴丝肼能够避免单一应用多巴丝肼带来的不良影响，且本研究结果显示，治疗3个月后，观察组UPDRS Ⅱ、Ⅲ、NMSQuest 评分均明显低于治疗前及同期对照组，提示普拉克索联合多巴丝肼在PD 非运动症状患者中具有良好疗效。孙慧丽[13]的研究结果中，普拉克索联合美多巴治疗PD 疗效显著，联合应用后患者UPDRS Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ评分明显低于单独应用美多巴的患者，与本研究结果一致。分析其原因，普拉克索是抗组胺药物，为人工合成的氨苯噻唑衍生物，能够有效减缓PD患者静息状态下的震颤。其主要通过直接刺激黑质纹状体D2 受体，提高多巴胺受体兴奋性，进而促进多巴胺与多巴胺受体的结合，达到治疗PD的目的[14]。普拉克索生物利用度可达到90%，经口服后能够快速起效，并且进食不会影响药效，虽然食物会较小程度地延缓药物吸收时间，但整体来说不会产生较大影响。

S100β是由胶质细胞产生的钙结合酸性蛋白，其主要存在于中枢神经系统的神经胶质细胞和外周神经系统的Schwann 细胞中，能够作用于中枢神经系统的发育、塑造及神经元修复，但高剂量的S100β 对中枢神经系统有毒性作用，能够使其功能紊乱[15]。NSE是人体脑组织中糖醇代谢的代谢酶，存在于脑部神经元及神经内分泌细胞中的特异性酶中，有较高的敏感性及特异性，当机体脑组织受到损害时，NSE 从损伤细胞中释放，并通过血脑屏障进入血液中。NPY是一种神经递质，能够参与机体多种生理活动，在中枢神经系统的含量最高，因此脑损伤后交感神经兴奋，受损神经元会释放大量NPY，进而对机体非运动症状产生损伤，影响突触传导，导致机体神经网络发生功能障碍，进而影响患者认知功能。治疗3个月后，观察组S100β、NSE、NPY水平明显低于治疗前及同期对照组，提示普拉克索联合多巴丝肼能够下调S100β、NSE、NPY水平，这可能是普拉克索联合多巴丝肼治疗PD的潜在机制，发挥改善脑损伤及神经功能的作用。自主神经功能障碍和感觉障碍均为PD的非运动症状，本研究结果显示观察组自主神经与感觉障碍发生率较低，说明普拉克索联合多巴丝肼更有利于自主神经功能障碍及感觉障碍的改善，这与其促进神经细胞再生、恢复神经功能有关。另外，两组患者不良反应发生情况差异无统计学意义，提示两种药物联合较单独应用多巴丝肼并没有增加不良反应的发生，安全性较好。

综上所述，普拉克索联合多巴丝肼在PD 非运动症状患者中应用效果良好，其作用机制可能为下调S100β、NSE、NPY水平，进而有效改善患者病情及非运动症状，降低自主神经与感觉障碍，值得在临床上推广应用。