基于数据挖掘分析杨洪涛教授治疗膜性肾病用药规律

王 林 杨志华 杨 康 杨洪涛

天津中医药大学第一附属医院肾病科，天津 300381

膜性肾病是一种常见的肾小球疾病，是成年人肾病综合征最常见的原因之一[1-2]。据报道，在西方国家，膜性肾病的发病率超过30%，约占全球原发性肾小球肾炎的10%[3-4]。近年来，我国膜性肾病的发病率也呈明显上升趋势，将超过IgA肾病成为我国发病率最高的原发性肾小球疾病[5-6]。其病理特征为弥漫性肾小球基底膜增厚，伴上皮细胞下免疫复合物沉积[7]。膜性肾病常并发高脂血症、静脉栓塞、感染等并发症，为难治性肾病的一种[8]。西医治疗方面，疗效存在诸多不确定性，药物副作用较为明显。中医药治疗本病在缓解症状、防治并发症、延缓疾病进展、减少免疫抑制类药物副作用等方面具有独特优势[9]。

杨洪涛教授为天津市名中医、博士生导师，师从国医大师张琪、肾病名家邹燕勤、黄文政等多位名家。杨洪涛教授从事肾脏病临床、教研工作30余年，对膜性肾病有自己独到的见解。本研究依托中医传承辅助平台挖掘总结杨洪涛教授治疗膜性肾病的用药规律，旨在为中医诊治膜性肾病提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源

收集2018年1月—2019年3月于天津中医药大学第一附属医院杨洪涛教授专病门诊治疗的膜性肾病病例，共计132例。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①膜性肾病的诊断标准参照《内科学·肾脏内科分册》[10]，筛选出符合膜性肾病诊断标准的处方；②门诊首次就诊处方；③连续服用中药≥1个月。排除标准：①门诊病历信息不全；②症状无明显改善。

1.3 中药规范

参考《中国药典》[11]及《中药学》[12]对药名予以规范，如：盐五味子、酒五味子统一为五味子，紫苏梗、紫苏叶统一为紫苏[13]。各种炮制方法、药用部分不予区分。

1.4 方剂录入与核对

进入中医传承辅助平台“平台管理系统”的“方剂管理”模块，将筛选出的132条方剂由专人逐一录入。完成录入后，由双人负责数据审核以确保数据准确。

1.5 数据分析

进入平台的“方剂分析”模块对各药物频次、组方规律和潜在新方进行数据分析。

2 结果

2.1 药物频次分析

对录入的132首处方的163味中药进行统计分析，并借助Excel表，将用药频次从高到低排序，其中前19味中药用药频次≥31次，为高频药物，见表1。

2.2 基于关联规则的组方规律分析

应用关联规则挖掘方法，将支持度个数设置为45，置信度设置为0.99，分析药物出现频次组合，使用频次≥60的药物组合见表2。“关联规则”的含义，当药物出现“→”左侧药物时出现右侧药物的概率。点击中医传承辅助平台的“规则分析”，结果显示置信度为1的药物组合关联规则共有51个，部分药物关联规则见表3。将药物之间的关联性进行“网络展示”，见图1。

表1 药物频次分析

表2 膜性肾病处方中使用频次≥60的药物组合

2.3 基于复杂熵聚类的组方规律分析

运用“复杂系统熵聚类”分析模块，按照相关系数与惩罚度的约束，将相关度设为9，惩罚度设为3，进行聚类分析，最终演化得到18个核心组合，见表4。在此基础上进一步聚类，生成9个新处方，见表5。新方药物展示见图2。

3 讨论

中医古籍并无“膜性肾病”对应病名，其对应中医“尿浊”“水肿”等范畴。膜性肾病起病多隐匿，可无前驱感染病史，大多数病因不明。杨洪涛教授认为膜性肾病发病脾肾亏虚为本，邪毒祸乱为标。70%～80%的膜性肾病患者表现为肾病综合征[14]。对于膜性肾病中医病变演进，杨洪涛教授提出“尿浊（蛋白尿）-水肿（肾病综合征）-肾衰（肾功能减退及并发症）”演变的观点[15]。运用中医传承辅助平台分析132例膜性肾病患者用药频次、用药规则及用药模式，总结出杨洪涛教授治疗膜性肾病的用药规律和经验如下：

表3 部分膜性肾病药物组合关联规则

图1 药物之间的关联性网络展示（支持度=45，置信度=0.99）

3.1 从根本论治，重视补益脾肾

津门名医柴彭年主张“疏利少阳，辛通畅络”之法防治慢性肾病，柴胡配黄芩为其经典药对。而杨洪涛教授结合当代人体质、生活习惯，认为治其当以补益脾肾为大法，兼以疏利少阳、祛风胜湿、活血化瘀、搜风剔络。从用药频次可见，最高的19味药物中有6味是补益脾肾之品。其中白术、黄芪、芡实、薏苡仁等奏健脾祛湿之功，杜仲、金樱子、芡实奏补肾摄纳之效。杨洪涛教授继承柴彭年教授之学术思想，补脾胃以平为期，以补而不腻为佳[16]，临床常用芡实、薏苡仁，两者味甘性平。

表4 新方聚类的核心组合

表5 基于熵层次聚类的治疗膜性肾病的新处方

3.2 重祛除病因，从风论治

风邪贯穿整个疾病过程，其致病形式为邪风鼓荡、内外相引，风入脉络、肝风内动[17-18]。临证当辨其内、外风。治疗内风，杨洪涛教授多用虫类、藤类药。由本研究结果可知，虫类药常用蝉蜕。现代药理研究表明，蝉蜕具有免疫抑制作用，可用于降低蛋白尿。藤类药多用青风藤、雷公藤等。在132方中，青风藤出现65次，高达49%。临床两者多联合使用，起到减毒增效的作用。现代研究表明，雷公藤具有较强的非特异性抗炎和免疫抑制作用，其对肾炎的治疗作用与激素相差无几，且无激素等副作用，尤其适用于膜性肾病等临床以蛋白尿为主或呈现顽固性肾病综合征的患者[19-21]。

图2 新处方药物网络展示

3.3 祛邪畅络，辨兼杂证

肾脏因其毛细血管丰富细长、血流速度缓慢、黏度高，形成了肾络易瘀易滞的生理特性，也因此肾小球病变易引起毛细血管瘀血阻滞、痹阻不通的病理特征[22]。《金匮要略·水气篇》说：“血不利则为水，名曰血分。”在此基础上杨洪涛教授针对顽固性水肿提出了化瘀利水法，进一步证实了祛邪通络的重要性。

膜性肾病的典型症状为大量蛋白尿、高度水肿，兼尿蛋白者，多以辛通畅络法治之，擅用藤类、虫类。从药物组合关联规则分析结果可知，“青风藤，金樱子->威灵仙”“土鳖虫，青风藤，鬼箭羽->威灵仙，金樱子”置信度为1，即出现蛋白尿多以威灵仙、土鳖虫、青风藤、穿山龙等藤类药联合使用。选方多以水陆二仙丹加减。威灵仙、青风藤、穿山龙均属于祛风寒湿药，王永钧教授亦在本虚标实的基础上提出“风湿扰肾”是蛋白尿的重要病因[23]。且威灵仙、穿山龙、青风藤、土鳖虫，此四药均有通络泄浊的功效，从而达到降尿蛋白的作用。若经上药治疗后仍不能缓解，杨洪涛教授认为可选用虫类药，如土鳖虫、蝉蜕、僵蚕、地龙等血肉有情之品方可奏效。杨洪涛教授认为虫类等血肉有情之品通络之功优于一般通络药物。虫搜风剔络，与曹式丽教授提出的辛通畅络法治疗蛋白尿的思路不谋而合[24]。

水肿甚者，从药物频次可知，多选用薏苡仁、芡实、冬瓜皮等淡渗利湿之品。选方多以苓桂术甘汤、真武汤、五苓散加减。因膜性肾病病程长，水肿反复难消属“阴水”范畴。阴水当以扶正治疗为主，忌恶攻逐[25]。薏苡仁具有利水渗湿、健脾除痹、清热排脓之功，可在祛除水肿的用时，顾护脾胃，常配合防己、黄芪使用。

中医传承辅助平台的一个特殊功能就是根据药物频次和关联分析挖掘出新方，在本研究中得到9个新方。新方1中，当归、熟地黄、女贞子、山茱萸、巴戟天，以当归补血活血，配合熟地黄补血养阴；女贞子伍山茱萸补益肝肾，巴戟天辛甘微温，补肾阳，适用于膜性肾病后期兼有肾性贫血，肾性骨病患者。新方6中，淫羊藿、肉桂、莲须、干姜、薤白，以淫羊藿补肾阳、强筋骨，肉桂伍干姜温中散寒，薤白通阳散结，莲须益肾固涩，适用于慢性肾脏病中晚期阳虚证。这些生成的新方为临床用药提供了新思路，但尚待进一步验证。

综上所述，通过本次数据挖掘，总结出杨洪涛教授治疗膜性肾病重视补益脾肾、祛邪畅络、辨证祛除“风、湿、瘀”毒，善用藤、虫类药。