体检人群甲状腺自身抗体与抗谷氨酸脱羧酶抗体的相关性研究

李婧，邓垂文，徐腾达*

本研究价值：

（1）本研究首次探究体检人群中抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）与甲状腺抗体之间的相关性；（2）研究结果提示我国体检人群中GADA阳性率为0.5%（185/36 048），甲状腺抗体阳性率为13.9%（5 000/36 048）；（3）在体检人群中，GADA阳性是甲状腺抗体阳性的独立影响因素；（4）本研究为回顾性研究，且在糖尿病诊断中未采用口服糖耐量试验（OGTT），研究结论存在一定的局限性。

自身免疫性甲状腺疾病和自身免疫性糖尿病是两种常见的器官特异性自身免疫性疾病，由于存在相同的易感基因［1］，两种疾病常同时存在于一位患者或一个家系中［2-3］。自身免疫性甲状腺炎是最常见的甲状腺炎性疾病，在我国2020年的流行病学调查中成年人甲状腺自身抗体阳性率为14.19%［4］。自身免疫性甲状腺炎的标志性抗体为甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）。近年来研究发现成年人中自身免疫性糖尿病发生率较过去认为的更常见［5-6］。糖尿病相关抗体可以存在于正常人群中，在诊断糖尿病前10～20年出现，而筛查体检人群的糖尿病抗体情况可以预测糖尿病的发生［7］。在糖尿病相关自身抗体中，抗谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase autoantibody，GADA）在成年人中最为常见［8］。既往研究发现自身免疫性糖尿病患者出现甲状腺抗体（thyroid autoantibody，TA）异常的风险增加［9］。然而在体检人群中两类抗体之间的关系国内尚无相关报道。本研究通过对体检人群进行GADA和TA的筛查，探讨体检人群中两类抗体分布的特点及相关性，以为临床提供更多相关资料。

1 对象与方法

1.1 研究对象 检索北京协和医院健康管理数据库，查询2012—2015年在北京协和医院进行健康体检并检测GADA和TA的人群。纳入标准：年龄≥18岁；基本临床资料完整。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 收集研究对象的体检资料，记录性别、年龄，既往病史在体检当天由内科医师问诊并记录，血压由护士进行测量（2次/人），取平均值记录；测量身高、体质量，并计算体质指数（BMI）=体质量/身高2（kg/m2）。抽取至少空腹8 h后的静脉血进行实验室指标的测定。空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油、尿酸使用罗氏MODULAR全自动生化分析仪测定，糖化血红蛋白使用伯乐糖化血红蛋白分析仪液相色谱法测定。因不适用于体检人群，口服糖耐量试验（OGTT）没有在体检过程中进行。

糖尿病诊断标准：空腹血糖≥7.0 mmol/L，或糖化血红蛋白≥6.5%，或之前由专科医生确诊。

1.2.2 相关抗体 GADA采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定（欧蒙，德国），GADA≥10 U/ml定义为阳性；≥201 U/ml定义为高滴度，GADA 10～200 U/ml定义为低滴度。促甲状腺激素、TgAb及TPOAb采用化学发光法测定（罗氏，Cobas e601，瑞士），TgAb≥115 U/ml、TPOAb≥34 U/ml为阳性，TPOAb、TgAb任一阳性记为TA阳性。

1.3 观察指标 比较TA阳性与阴性人群GADA阳性率，糖尿病人群与非糖尿病人群TA、GADA阳性率；分析GADA阴性、低滴度、高滴度人群一般资料，探究体检人群TA阳性、TPOAb阳性、TgAb阳性的影响因素。

1.4 统计学方法 采用IBM SPSS 22.0 软件进行统计学分析。计量资料中符合正态分布的以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布的以M（QR）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间比较采用Mann-Whitney U检验。体检人群TA、TPOAb、TgAb影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般结果 经检索共有36 048例研究对象符合纳入标准，其中男19 154例（53.1%），女16 894例（46.9%）；年龄18～94岁，平均年龄（44±12）岁；TA阳性5 000例（13.9%）〔其中TPOAb阳性3 321例（9.2%）、TgAb阳性3 552例（9.9%）〕，TA阴性31 048例（86.1%）；符合糖尿病诊断2 600例（7.2%），不符合33 448例（92.8%）；GADA阳性185例（0.5%）〔其中男88例（47.6%）〕、平均滴度为50（21，201） U/ml，GADA阴性35 863例（99.5%）。

2.2 TA阳性与阴性人群中GADA阳性率比较 TA阳性人群中GADA阳性51例（1.0%），TA阴性人群中GADA阳性134例（0.4%）；TA阳性人群中GADA阳性率高于TA阴性人群，差异有统计学意义（χ2=29.203，P＜0.001）。

2.3 糖尿病与非糖尿病人群TA、GADA阳性率比较 糖尿病人群中TA阳性280例（10.8%）、GADA阳性31例（1.2%），非糖尿病人群中TA阳性4 720例（14.1%）、GADA阳性154例（0.5%）；糖尿病人群中TA阳性率、GADA阳性率高于非糖尿病人群，差异有统计学意义（χ2值分别为 22.558、25.310，P＜0.001）。

2.4 GADA阴性、低滴度、高滴度人群一般资料比较GADA阴性、低滴度、高滴度人群性别、年龄、BMI、糖化血红蛋白、LDL-C、HDL-C、三酰甘油、收缩压、促甲状腺激素比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。GADA阴性、低滴度、高滴度人群空腹血糖、尿酸、糖尿病患病率、TA阳性率、TPOAb阳性率、TgAb阳性率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中GADA低滴度人群空腹血糖、糖尿病患病率、TA阳性率、TPOAb阳性率、TgAb阳性率高于GADA阴性人群，尿酸低于GADA阴性人群，差异有统计学意义（P＜0.05）；GADA低滴度、GADA高滴度人群TgAb阳性率高于GADA阴性人群，差异有统计学意义（P＜0.05）；GADA高滴度人群TA阳性率、TPOAb阳性率高于GADA阴性、GADA低滴度人群，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 GADA阴性、低滴度、高滴度人群一般资料比较Table 1 Comparison of clinical data among anti-GADA negative，anti-GADA low titer，and anti-GADA high titer groups

2.5 体检人群TA、TPOAb、TgAb影响因素的多因素Logistic回归分析 分别以体检人群TA阳性、TPOAb阳性、TgAb阳性为因变量，将单因素分析中有统计学意义的性别、年龄、BMI、糖尿病、GADA阳性情况为自变量（赋值见表2）进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、性别、糖尿病、GADA是体检人群TA、TPOAb、TgAb阳性的影响因素（P＜0.05）；BMI是体检人群TPOAb阳性的影响因素（P＜0.05，见表3～5）。

表2 体检人群TA阳性影响因素的多因素Logistic回归分析赋值表Table 2 Assignment table for multivariate Logistic regression analysis of thyroid autoanibody positivity in physical examinees

表3 体检人群TA阳性影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of thyroid autoanibody positivity in physical examinees

表4 体检人群TPOAb阳性影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of TPOAb positivity in physical examinees

表5 体检人群TgAb阳性影响因素的多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of TgAb positivity in physical examinees

3 讨论

本研究是国内首个在体检人群中进行的GADA分布及其与TA相关性的横断面研究。研究发现在我国GADA的阳性率为0.5%，较之前所报道的西方成年人群中1.0%～5.9%的GADA阳性率明显偏低［10-11］，这也与我国1型糖尿病发生率较低相一致［5］。本研究中体检人群TA阳性率为13.9%，与之前国内的研究相似［4，12］。GADA阳性人群血糖水平和糖尿病患病率均升高，提示GADA阳性在糖尿病发展中存在一定影响。国内ZHOU等［6］报道显示，GADA阳性与较低的BMI相关，但本研究未发现相应结果。

自身免疫性糖尿病与自身免疫性甲状腺疾病常以自身免疫多腺体综合征的形式同时存在，两种疾病的相关性与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）系统和CTLA-4等基因的遗传背景有关［13］。研究显示，1型糖尿病患者TA阳性率明显升高，30.4%的患者在8年随访中出现TA阳性［14-15］，GADA阳性使TA出现的风险升高3.5～4.4倍［16］。考虑到甲状腺疾病除了本身的负担，还可能影响糖尿病患者血糖的控制情况［17］，上述研究结果均提示对自身免疫性糖尿病患者有必要进行甲状腺疾病的常规筛查［18-19］。然而之前的研究均局限于糖尿病人群中，本研究多因素Logistic回归分析结果显示，GADA高滴度的体检人群TA阳性发生风险较GADA阴性人群升高4.259倍，GADA低滴度的体检人群TA阳性发生风险较GADA阴性人群升高1.900倍，提示在体检人群中GADA阳性同样是自身免疫性甲状腺疾病的风险因素，而且滴度越高风险越大。

本研究多因素Logistic回归分析结果显示，女性体检人群TA阳性发生风险较男性体检人群升高3.483倍，与国内其他研究结果一致［12］。之前有研究发现GADA高滴度和自身免疫性甲状腺疾病相关，并进一步和甲状腺功能异常相关［20］，但本研究中促甲状腺激素在不同GADA水平的体检人群中并未发现明显差别。本研究多因素Logistic回归分析结果还显示，糖尿病是体检人群TA阳性的保护因素，然而考虑到本研究为回顾性研究，而且在糖尿病诊断中没有采用OGTT，存在一定偏倚和局限性，该方面的结果还需要进一步论证。

GADA可以在糖尿病临床发病前10～20年即存在，并预测自身免疫性糖尿病的发生［21-22］。近年来一些研究均显示过去可能低估了自身免疫性糖尿病在我国成年人群中的发生率，并提出对其进行筛查的可能性。在甲状腺疾病患者中筛查GADA的研究很少，之前研究提示自身免疫性甲状腺炎患者GADA滴度更高［23］，高滴度的TPOAb更容易合并胰岛自身抗体阳性［24］。尽管本研究确实证明TA阳性人群中GADA阳性率（1.0%）明显高于TA阴性人群（0.4%），但考虑到我国总体较低的GADA阳性率，GADA无论在中国体检人群还是甲状腺疾病患者中的筛查意义均有限。

综上所述，我国体检人群中GADA阳性率较低，GADA阳性是TA阳性的影响因素，值得临床关注。

作者贡献：徐腾达进行文章的构思设计以及论文的修订和文章质量控制及审校；李婧进行数据文献收集、数据分析和撰写论文；邓垂文参与数据的采集和分析。

本文无利益冲突。