社区2型糖尿病患者肾小球滤过率与尿白蛋白水平变化的随访研究

路长安，王健，罗金兵，夏立军，郝士伟，赵瑞泉，王猛，宋飞，张明宝，杨光燃

2型糖尿病是最常见的内分泌代谢性疾病，由于胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷所致的高血糖可使体内一些重要器官受累，其中肾脏是最易受累的器官之一，常并发糖尿病肾病［1］。糖尿病肾病是由糖尿病所致的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），临床上20%～40%的糖尿病患者可进展为糖尿病肾病［2］。估算肾小球滤过率（eGFR）是评价肾脏功能的重要指标之一，临床上也推荐检测血肌酐计算eGFR，目前国外指南也推荐根据eGFR进行CKD的肾功能分期［3］。尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）是评估糖尿病肾病患者肾脏损伤的一项灵敏指标［4］，亦被指南推荐用于糖尿病肾病的诊断［5］。2型糖尿病患者随糖尿病病程的延长，eGFR与UAER变化是否一致目前尚不完全清楚。近来流行病学调查发现，在2型糖尿病患者中，正常蛋白尿但伴有肾功能损伤的CKD发生率逐渐上升［6］。本文拟对北京市朝阳区团结湖社区2型糖尿病患者5年随访中eGFR和UAER变化情况进行收集，分析两者随病程变化是否一致并探讨其可能的影响因素，以期更好地判断2型糖尿病患者肾脏疾病进展情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2013年3月—2018年12月参加北京市社区糖尿病研究项目［7］的北京市朝阳区团结湖社区2型糖尿病患者作为研究对象。纳入标准：（1）年龄20～80岁的2型糖尿病患者，2型糖尿病经二级及以上医院确诊；（2）常住本社区5年以上；（3）能坚持5年随访并每年按时检查1次；（4）尿白蛋白及肌酐清除率资料齐全。排除标准：（1）各种类型的慢性肾小球肾炎；（2）恶性高血压；（3）肾血管病变；（4）自身免疫性疾病；（5）尿路感染或尿路阻塞性疾病；（6）伴有心、肝、肾等重要脏器功能不全；（7）甲状腺疾病；（8）晚期恶性肿瘤；（9）1型糖尿病或其他特殊类型糖尿病。本研究已通过首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会审查，患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 入选患者由全科医师采集既往病史等信息。测量身高、体质量、血压，计算体质指数（BMI）。抽取空腹10 h以上静脉血4 ml，以3 000 r/min离心15 min，离心半径15.5 cm。采用日立7180全自动生化分析仪检测三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；采用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白（HbA1c）。留取24 h尿液，采用干式免疫标记散射定量法测定尿白蛋白，计算UAER。应用改良的简化MDRD公式［8］计算 eGFR。

1.2.2 管理方法 共有7名全科医生参加研究，每位医师负责15～17例患者。参加研究的医生接受项目组的统一培训，内容包括患者入选、随访、管理、评估表、随访表的填写等。所有入组患者每3个月随访1次，共随访5年。随访时填写随访表，随访表包括糖尿病的症状、体征、空腹血糖、HbA1c等。3个月复查一次HbA1c，每年复查一次肌酐、UAER等检查。三级医院内分泌科主任医师每周来社区卫生服务中心出诊一次，联合管理糖尿病患者，调整患者治疗用药，并通过培训和带教，提高社区卫生服务中心全科医生的临床能力。依据《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》［5］，以HbA1c＜7.0 mmol/L、 收缩压（SBP）＜130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 同时舒张压（DBP）＜80 mm Hg，LDL-C＜2.6 mmol/L（合并冠心病＜1.8 mmol/L）为控制目标。患者每次随访均填写统一的随访表，并在专门的网络数据平台上传数据，由专人对网络数据平台进行维护及管理。监察组专家每年对研究数据至少进行一次监察。

1.2.3 结果评价 根据美国肾脏病基金会K/DOQI指 南［9］进行 CKD分 期：1期〔eGFR≥ 90 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、2 期〔eGFR 60～89 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、3 期〔eGFR 30～59 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、4 期〔eGFR 15～29 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕 和 5 期〔eGFR＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕。参照《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》［5］，根据UAER将患者分为正常白蛋白组（UAER＜20 μg/min）、微量白蛋白组（20 μg/min≤ UAER＜200 μg/min）和大量白蛋白组（UAER≥200 μg/min）。eGFR进展定义为eGFR下降且CKD分期增加；UAER进展定义为新出现的蛋白尿或由微量白蛋白尿发展为大量蛋白尿。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，同组治疗前后的比较采用配对t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以相对数表示，组间比较应用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 基线共入组102例患者，其中男32例（31.4%），女70例（68.6%）；年龄40～77岁，平均年龄（64.3±9.2）岁。随访第5年脱落20例（19.6%），死亡3例（2.9%），随访到79例（77.5%），其中每年完成随访且尿微量白蛋白和eGFR等资料齐全者66例（64.7%）。66例患者中男21例（31.8%），女45例（68.2%）；年龄40～77岁，平均年龄（62.2±8.3）岁。

基线、随访第5年患者BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、SBP比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；基线、随访第5年患者DBP、UAER、eGFR水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 基线、随访第5年患者临床指标比较（n=66）Table 1 Comparisons of clinical indexes of patients at baseline and 5th years of follow-up

2.2 随访第3年和第5年eGFR进展情况 根据美国肾脏病基金会K/DOQI指南［9］，基线CKD 1期30例（45.5%）、CKD 2期33例（50.0%）、CKD 3期3例（4.5%），无CKD 4期和5期患者。

随访第3年，CKD 1期19例（28.8%）、CKD 2期38例（57.6%）、CKD 3期9例（13.6%）。eGFR进展的患者为19例（28.8%），其中13例从CKD 1期进展到2期，4例从CKD 2期进展到3期，2例从CKD 1期进展到3期，无患者进展到CKD 4期和CKD 5期。

随访第5年，CKD 1期11例（16.7%）、CKD 2期33例（50.0%）、CKD 3期22例（33.3%）。eGFR进展的患者为37例（56.1%），其中18例从CKD 1期进展到CKD 2期，5例从CKD 1期进展到CKD 3期，14例从CKD 2期进展到CKD 3期，无患者进展到CKD 4期和CKD 5期。

根据随访第5年eGFR与基线变化，将66例患者分为eGFR无进展组29例（43.9%）和eGFR进展组37例（56.1%）。eGFR无进展组和eGFR进展组BMI、年龄、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、SBP、DBP、 糖 尿病病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

表2 eGFR无进展组和eGFR进展组基线临床资料比较（±s）Table 2 Comparisons of clinical data between eGFR progression-free group and eGFR progression group at baseline

表2 eGFR无进展组和eGFR进展组基线临床资料比较（±s）Table 2 Comparisons of clinical data between eGFR progression-free group and eGFR progression group at baseline

糖尿病病程（年）eGFR 无进展组 29 25.9±4.0 60.8±8.5 1.72±1.16 4.95±0.69 1.51±0.45 2.84±0.59 6.91±1.20 123±7 75±5 11.0±6.0 eGFR 进展组 37 26.8±3.5 63.9±7.8 2.05±2.25 4.86±1.50 1.57±0.42 2.89±0.81 6.93±1.48 123±8 74±6 7.8±6.4 t值 -0.941 -0.854 -0.717 0.313 -0.606 -0.152 -0.041 -0.262 0.732 1.954 P值 0.350 0.396 0.476 0.755 0.547 0.879 0.967 0.794 0.467 0.055组别 例数 BMI（kg/m2）年龄（岁）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HbA1c（%）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）

2.3 UAER进展和临床指标的关系 基线正常蛋白尿患者55例（83.3%），微量白蛋白尿患者11例（16.7%），无大量蛋白尿患者。

随访第3年正常蛋白尿患者47例（71.2%），微量白蛋白尿患者18例（27.3%），大量蛋白尿患者1例（1.5%）。10例患者出现了进展，其中9例为新出现微量白蛋白尿，1例为微量白蛋白尿进展到大量蛋白尿。

随访第5年正常蛋白尿患者49例（74.2%），微量白蛋白尿患者14例（21.2%），大量蛋白尿患者3例（4.5%）。10例出现了进展，其中7例为新出现微量白蛋白尿，3例为微量白蛋白尿进展到大量蛋白尿。

根据随访第5年UAER变化将患者分为UAER无进展组56例（84.8%）和UAER进展组10例（15.2%）。UAER无进展组和UAER进展组BMI、年龄、TG、TC、LDL-C、HbA1c、DBP比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；UAER进展组HDL-C水平、SBP高于UAER无进展组，糖尿病病程长于UAER无进展组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 UAER无进展组和UAER进展组患者基线临床资料比较（±s）Table 3 Comparisons of clinical data between UAER progression-free group and UAER progression group at baseline

表3 UAER无进展组和UAER进展组患者基线临床资料比较（±s）Table 3 Comparisons of clinical data between UAER progression-free group and UAER progression group at baseline

组别 例数 BMI（kg/m2）年龄（岁）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HbA1c（%）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）糖尿病病程（年）UAER 无进展组 56 26.2±3.7 61.5±8.2 1.91±1.97 4.93±0.88 1.50±0.40 2.88±0.66 6.81±1.26 123±7 75±5 8.5±5.7 UAER 进展组 10 27.4±3.8 66.3±8.2 1.89±0.61 4.73±2.49 1.83±0.53 2.71±1.04 7.55±1.76 130±9 74±6 13.8±3.1 t值 -0.947 -1.713 0.023 0.462 -2.220 0.642 -1.609 -3.368 0.502 -2.229 P值 0.347 0.092 0.982 0.645 0.030 0.523 0.112 0.001 0.617 0.030

2.4 eGFR和UAER进展平行情况 根据随访第5年eGFR和UAER变化，66例患者eGFR进展为37例（56.1%），UAER进 展 为 10例（15.2%）。37例eGFR和UAER变化一致，其中28例eGFR和UAER均无进展，9例均进展。29例（43.9%）患者UAER和eGFR进展不平行，其中28例eGFR进展但UAER无进展，1例UAER进展但eGFR无进展。将全部患者按UAER与eGFR进展是否平行进行分组，UAER和eGFR进展平行组、UAER和eGFR进展不平行组BMI、年龄、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、SBP、DBP比 较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；UAER和eGFR进展平行组糖尿病病程长于UAER和eGFR进展不平行组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表4 UAER和UAER进展平行组与UAER和eGFR进展不平行组患者的基线临床资料（±s）Table 4 Baseline clinical data of patients in the UAER and eGFR progression parallel group and UAER and eGFR progression non-parallel group

表4 UAER和UAER进展平行组与UAER和eGFR进展不平行组患者的基线临床资料（±s）Table 4 Baseline clinical data of patients in the UAER and eGFR progression parallel group and UAER and eGFR progression non-parallel group

年龄（岁）组别 例数 BMI（kg/m2）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HbA1c（%）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）糖尿病病程（年）UAER和eGFR进展平行组 37 26.6±3.9 61.8±8.8 1.74±1.09 4.92±1.32 1.59±0.49 2.83±0.72 6.92±1.29 124±8 75±5 10.7±6.7 UAER和eGFR进展不平行组 29 26.2±3.9 62.8±7.9 2.11±2.48 4.88±1.05 1.48±0.33 2.89±0.72 6.87±1.46 122±7 75±6 7.5±5.6 t值 0.437 -0.518 -0.801 0.123 1.009 -0.368 0.272 1.103 -0.108 2.023 P值 0.664 0.606 0.426 0.902 0.317 0.714 0.787 0.275 0.914 0.048

3 讨论

本研究对完成5年随访的2型糖尿病患者分析发现，eGFR和UAER均随病程增长发生变化。随访5年56.1%的患者eGFR进展，15.2%的患者新出现微量白蛋白尿或微量白蛋白尿进展到大量蛋白尿；43.9%的患者UAER进展和eGFR进展不平行。提示对于2型糖尿病患者应进行肾脏状况的观察，还应同时关注尿白蛋白和肾小球滤过率，尤其是肾脏指标已出现异常的患者。

2型糖尿病是CKD发生的主要因素之一，高血糖所致的一系列血管活性因子反应性增强，这些因素可使肾小球滤过压增加，肾小球内高压力使肾小球毛细血管处于一种扩张状态，进而造成系膜区增宽和肾小球基底膜增厚，影响机械屏障的完整性，促使血浆白蛋白从毛细血管滤过增加［10］，临床上主要表现为蛋白尿。本研究也发现，随访第3、5年患者的UAER较基线相比逐渐增高，提示随病程延长，蛋白尿患病率逐渐升高。与三里屯社区关于9年强化管理的2型糖尿病研究结果一致［11］。

eGFR是指单位时间内（1 min）经过肾小球滤出的血浆液体量，其是判断肾小球损害的敏感指标。由于肾脏强大的代偿能力，在疾病早期患者血肌酐尚在正常范围，而受到年龄、合并疾病等影响，eGFR可能已出现了异常［12］。在临床工作中不能仅通过肌酐水平评估患者的肾功能状态，需计算eGFR。目前有多个公式计算eGFR，我国eGFR工作组推出改良的简化MDRD公式，对于我国患者来说，这一公式有较大的精确度和较高的准确性，且偏差较低。尤为重要的是，改良的简化MDRD方程在评估CKD患者早期肾功能变化方面，表现了显著的优势［8］。本研究采用简化MDRD公式计算患者eGFR水平，发现随访第3、5年患者的eGFR较基线逐渐下降；随访第5年时56.1%的患者出现eGFR进展，提示随着病程延长，2型糖尿病患者eGFR逐渐下降。

eGFR是反映肾脏功能的指标，且有重要的临床意义，如临床选择口服降糖药时除要考虑药物的肾脏排泄情况，还需考虑患者的eGFR水平综合判断。UAER是反映糖尿病患者肾脏损害的指标，与糖尿病肾病的程度密切相关。对2型糖尿病患者的尿微量白蛋白排泄率与eGFR研究发现，两者存在相关性［13］。eGFR和UAER均是糖尿病患者肾脏状态的指标，在2型糖尿病患者的治疗和随访中应同时监测eGFR和UAER。目前国内对2型糖尿病患者的eGFR和UAER的社区随访研究不多。对广州某社区480例2型糖尿病肾病进展情况的4年随访发现，临床肾病组、微量白蛋白尿组和正常蛋白尿组的肌酐清除率进行性下降、UAER进行性升高［14］。赵辰梅等［11］对北京市三里屯社区2型糖尿病患者9年随访研究中UAER的进展进行观察，但未报道eGFR的变化。

本研究发现，随着随访时间延长，2型糖尿病患者eGFR逐渐降低，UAER逐渐升高，但二者变化并不完全平行。赵文惠等［15］对社区2型糖尿病患者横断面研究亦发现，2型糖尿病患者微量白蛋白尿与eGFR下降并不平行。本研究对可能的影响因素进一步分析后发现，UAER和eGFR进展平行组的平均糖尿病病程为10.7年，而UAER和eGFR进展不平行组患者平均糖尿病病程为7.5年，提示可能随着糖尿病病程的延长，UAER和eGFR的进展渐趋于一致，但在糖尿病的早期，两者的变化有可能不一致。建议对于糖尿病患者应同时关注UAER和eGFR变化，尤其是糖尿病病程10年以下的患者。

糖尿病病程目前已经被证实是糖尿病肾病的危险因素之一，本研究中UAER进展组的糖尿病病程长于UAER无进展组。国外前瞻性研究显示，严格控制血压能够降低2型糖尿病患者的糖尿病肾病发生［16］。单纯收缩期高血压进展与CKD患者肾功能受损的程度一致［17］。SBP与尿蛋白定量呈正相关，同时随着CKD分期及尿蛋白水平增多，SBP呈逐步升高的趋势［18］。同样，本研究中UAER进展组的SBP高于无进展组。血脂异常在肾病进展中起了促进作用。有研究通过对CKD 3～5期患者的随访发现，血脂水平异常与肾脏功能下降和肾病的加重密切相关［19］。TSENG［20］对549例糖尿病患者的研究追踪发现，载脂蛋白B、脂蛋白及TG与患者的蛋白尿水平呈正相关。本研究中eGFR无进展组与eGFR进展组、UAER无进展组与UAER进展组之间的HbA1c、TG、LDL-C、DBP差异均无意义，UAER无进展组和UAER进展组之间的HDL-C有差异，但本研究是前瞻性的随访和管理研究，基线时67.2%的高血压患者、49.3%的血脂异常患者已接受降压/调脂治疗，因而基线的血压、血脂水平不能反映患者未治疗前的状态。

本研究存在一定的局限性。本研究虽为随访研究，但仅随访5年，入选例数少，加之随访5年期间患者由于搬家或者其他不可抗因素退出研究而造成部分病例脱落。另外，本研究为单中心研究。再次，研究中根据指南，对患者的危险因素如血压、血脂等进行了干预，这可能对尿蛋白和肾小球滤过率产生影响，也可能导致与其他研究结果不一致。另外不同的研究中对eGFR和UAER进展的定义不同，亦有可能是研究结果不一致的原因之一。最后，排除标准中的其他肾病，是根据患者病史，并没有相应的实验室检查以及病理诊断资料等。

综上，对社区2型糖尿病患者随访5年发现，随病程增长eGFR逐渐降低，UAER逐渐升高，43.9%的患者UAER进展和eGFR进展不平行，提示临床多关注2型糖尿病患者UAER和eGFR变化情况，尤其是糖尿病病程10年以下的患者，需要同时检测UAER和eGFR。

作者贡献：路长安、杨光燃进行文章的构思与设计，统计学处理，结果的分析与解释；路长安、王健、杨光燃进行研究的实施与可行性分析；路长安、罗金兵、夏立军、郝士伟、赵瑞泉、王猛、宋飞进行数据收集及整理；路长安撰写论文；王健、张明宝、杨光燃进行论文的修订；王健、杨光燃负责文章的质量控制及审校；杨光燃对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。