以急性脑梗死为首发表现的伴重度血小板减少的老年男性抗磷脂综合征1 例报告并文献复习

杨文娟，白 海，牛 彤

（1.甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000；2.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院全军血液病中心，甘肃兰州 730050）

关健词：抗磷脂综合征；重度血小板减少；急性脑梗死；老年男性

1 病例报告

患者，男，64岁。因“左下肢力弱10天”就诊。入院前10d无诱因出现行走时左下肢酸困，但能独立行走，无伴随症状，就诊于本院急诊科，行头颅核磁（如图1所示）：DWI上右侧额叶、双侧扣带回、半卵圆中心多发斑片状高信号影。MRA、心脏彩超、下肢血管彩超未见明显异常。血常规：WBC7.25×109/L，Neu 5.77×109/L，HGB 112g/L，PLT 2×109/L↓。因“重度血小板减少、急性脑血管病、脑梗死”收住医院。入院查体：血压150/80mmHg，心率88次/min，体温36.5℃。神志清楚。双肺呼吸音清，心律齐，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及。左足趾肌力II级。实验室检查：骨髓细胞形态学：全片分93个巨核细胞，伴成熟障碍，三系增生血小板减少骨髓象。自身抗体组合：自身抗体阳性（1:160），主要核型胞浆颗粒型，。免疫全项：补体C368.1mg/dL↓、补体C415.8mg/dL↓，C反应蛋白0.907mg/dL↑。抗磷脂抗体检测：抗心磷脂抗体IgM阳性，抗心磷脂抗体IgG、抗β2糖蛋白I抗体IgG、抗β2糖蛋白抗体IgG/A/M检测均阴性。诊断：原发性抗磷脂综合征伴重度免疫性血小板减少、急性脑梗死。

图1 DWI：右侧额叶、双侧扣带回、半卵圆中心多发斑片状高信号影

诊治经过：入院当日给予强的松片1mg·kg-1·d-1口服免疫抑制治疗，阿托伐他汀钙20mg·d-1口服稳定血管内皮治疗。入院第5d血小板升至32×109/L，但患者左下肢力弱加重，不能行走，并出现左前臂、左手麻木力弱。入院第8-11d血小板稳定于60×109/L，转科至神经内科，行CT头颈部血管成像（如图2，3所示）：左侧颈外动脉闭塞，右侧大脑前动脉A3段局部闭塞。腰椎穿刺检查颅压130mmH2O，脑脊液常规、生化正常。入院第15天患者血小板82×109/L，出现言语含糊，联合给予硫酸氢氯吡格雷片75mg·d-1口服抗血小板治疗，神经系统症状未再加重。建议患者出院继续口服强的松1mg·kg-1·d-1及阿托伐他汀钙片20mg·d-1、硫酸氢氯吡格雷片75mg·d-1并康复治疗。随访2月肢体力弱及言语含糊症状逐渐好转，未再出现新发神经系统症状，强的松逐渐减量期间血小板持续正常。

图2 MRA：左侧颈外动脉闭塞

图3 MRA：右侧大脑前动脉A3 段局部闭塞

2 讨论

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome,APS）最早由Hughes于1983年提出，是一种以反复动静脉血栓形成和/或病理性妊娠以及持续的血清抗磷脂抗体（anti-phospholipid antibody,aPL）阳性为主要特征的系统性非炎症性自身免疫病。APS可累及人体所有脏器和系统，临床表现复杂多变。根据病因，APS分为原发性APS（primary APS,RAPS）和继发性APS（secondary APS,SAPS），前者无明确病因，后者常继发于系统性疾病或结缔组织病，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）、干燥综合征[1]，亦可见于感染性疾病、恶性肿瘤以及接受酚噻嗪类、抗心律失常和抗癫药物治疗的患者。根据2006年更新的APS悉尼分类诊断标准[2]，诊断APS必须至少有1项临床标准（血管栓塞、病态妊娠）和1项实验室标准才能成立，实验室检查aPL主要包括抗心 磷 脂 抗 体 (anti-cardiolipin antibodies,aCL)、抗β2GPI抗体(anti-β2GPIantibodies,aβ2GPI)和狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LAC)，对首次aPL检验阳性者必须在12周后进行复查，仍为阳性者方可确诊APS。该患者以脑梗死为主要临床表现，伴重度血小板减少，抗心磷脂抗体IgM阳性，无SLE等结缔组织病诊断依据，诊断RAPS明确。

我国APS多发生于年轻女性，男∶女发病率为1:(3～6)[3]，老年男性APS临床中少见，黄方等[4]总结了高龄男性APS患者临床特征，发现高龄男性APS以原发性为多，容易误诊，临床表现以脑血管缺血事件为主且容易再发，血小板多正常甚至部分升高，aCLIgM、aCL-IgG阳性或两者同时阳性均是血栓事件的危险因素。脑梗死是老年人群常见疾病，主要病因为动脉硬化、高血压、糖尿病、血脂异常、心脏病等，APS引起的脑梗死也并不少见。APS神经系统受累可以表现为反复发生的脑梗死、脑静脉血栓形成、偏头痛、痴呆、舞蹈病等，其中脑卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attacks,TIA）最常见，主要机制是动脉血栓形成。APS血栓的形成是一个复杂的过程，目前提出的是“二次打击”学说[5]：“一次打击”即aPL与血管内皮细胞、中性粒细胞、血小板以及单核细胞相互作用；“二次打击”即为诱发因素，如制动、感染、避孕药等。其中aPL通过多种途径介导血栓形成:（1）aPL干扰内源性凝血机制；（2）aPL结合并活化血小板；（3）aPL与内皮细胞相互作用并介导黏附分子和组织因子的表达；（4）aPL可活化补体级联反应等[6]。

25%～40%的APS患者可见轻至中度血小板减少，但血小板＜50×109/L较少见。APS引起血小板减少的原因尚未完全明确，可能的机制包括aPL介导的血小板活化和消耗，产生抗血小板自身抗体，以及血栓性微血管病[7]。与ITP不同，APS出血症状较少见，血小板减少并不能减少血栓形成的风险，甚至血小板减少可能增加血栓形成风险[7]。该患者老年男性，诊断RAPS明确，以急性脑梗死为首发表现，同时伴重度免疫性血小板减少，无高血压病、自身免疫性疾病、心脑血管病等，是APS的少发性别、年龄及临床表现。

高龄APS的治疗原则主要是控制动脉粥样硬化风险因素、避免血栓事件的发生，长期抗凝治疗和他汀类药物能显著减少高龄男性APS患者心脑血管缺血事件的复发率。原发性APS的主要治疗方法是抗血小板治疗或联合抗凝治疗，血小板计数正常、有高危因素而无症状者可使用抗血小板药物如阿司匹林75～100mg·d-1预防，已发生静脉血栓患者可选择使用低分子肝素、华法林以及新型口服抗凝药物（如利伐沙班、达比加群等）抗凝治疗，抗凝疗程依据血栓事件严重程度、是否存在高凝复发因素以及潜在的出血风险等综合权衡，推荐长期甚至终生抗凝治疗。糖皮质激素与免疫抑制剂仅在灾难性APS时应用，一般不作为常规治疗。APS缺血性脑卒中患者急性期血栓可行手术取栓，脑血管动脉支架植入术的目的在于防止斑块破裂，保持动脉管腔通畅，但支架置入的近期及远期并发症并不少见，可能更增加局部血栓形成的概率[8]。

APS继发免疫性血小板减少的患者在血小板计数低于30×109/L时开始治疗，通常根据ITP指南进行治疗[9]，一线治疗包括皮质类固醇和/或静脉注射免疫球蛋白（IVIG），但由于血栓形成是IVIG的潜在副作用，目前尚不明确IVIG是否应作为APS血小板减少的一线治疗，而利妥昔单抗对APS相关的重度血小板减少有较好的效果[10]，脾切除术用于出现严重出血症状以及对糖皮质激素和免疫抑制剂无效的难治性患者。血栓形成与血小板减少相关的出血事件共存时，若血小板计数达安全水平（＞50×109/L），则推荐糖皮质激素联合抗凝疗法。本例患者在血小板升至30×109/L以上后神经系统症状进一步加重，在血小板稳定于80×109/L时联合抗血小板治疗，患者神经系统症状未再加重，随访2月患者病情稳定，强的松减量期间血小板持续正常，提示我们对于APS伴重度免疫性血小板减少的患者，在血小板升至安全水平后应及时联合抗血小板治疗，并及时调整激素及升血小板药物减量使血小板维持于50×109/L左右，避免血小板过高增加血栓形成风险或使原有血栓进一步加重。

APS临床发病率低，表现复杂多变，临床上对于老年男性且首发表现为急性脑梗死时容易忽略APS可能，本例患者同时伴重度免疫性血小板减少，出血风险大，首诊于血液科，在明确血小板减少病因时检测抗心磷脂抗体阳性，从而明确APS诊断，为进一步治疗提供了依据。临床中对于重度血小板减少并血栓形成（包括急性心脑血管疾病及静脉血栓等）的患者，应警惕抗磷脂综合征的可能性，提早筛查抗磷脂抗体，早期明确病因及诊断，结合患者情况及时予以针对性治疗以及整体化治疗，争取良好预后。