宋立群治疗膜性肾病用药分析*

陈洪琳，宋立群

黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨150040

膜性肾病是一种临床上表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高脂血症以及高凝状态，肾脏病理上主要表现为肾小球基底膜弥漫性增厚，上皮下免疫复合物沉积，部分患者可见“钉突”形成的肾小球疾病。膜性肾病是目前最常见的肾病综合征病理分型之一。研究显示，膜性肾病的检出率约占全部肾活检样本的23.4%，成为仅次于IgA肾病的高发肾小球疾病［1］。其中有超过3／4的患者最终被确诊为特发性膜性肾病，而只有不足1／4患者能找到感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等继发病因［2］。虽然膜性肾病患者中有一部分可以在发病后的6个月内自行缓解，但是膜性肾病患者的高凝状态却给患者带来了很大的心脑血管疾病风险。此外，膜性肾病的预后也并不理想。研究表明，特发性膜性肾病患者中有30%～40%的患者会在发病后5～15年之间进入终末期肾脏病阶段，并最终依赖于肾脏替代治疗［3-5］。

目前，西医关于膜性肾病的治疗方案主要可分为保守治疗方案与糖皮质激素联合免疫抑制治疗方案。前者主要通过血管紧张素转换酶抑制剂／血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂降低肾小球内压，缓解肾小球内“三高”状态，以待膜性肾病的自行缓解。后者主要包括ponticelli方案（周期性糖皮质激素／烷化剂治疗）或者钙调磷酸酶抑制剂替代方案（环孢素或他克莫司）。然而这些治疗方案都伴随着高昂的治疗费用和多种严重的不良反应，且不良反应往往会进一步加重患者的肾脏病变。即使如此，仍有一部分患者无法得到完全或部分缓解，持续漏出的尿蛋白导致患者水肿、高凝状态与低蛋白血症进一步加重，严重影响患者的预后。

近年来，膜性肾病逐渐受到人们的重视，但中医文献中并无此病的直接记载。根据膜性肾病的发病特点和患者的临床表现，现代医家多将其归入中医“水肿”“腰痛”“肾劳”或“肾风”等范畴［6］。宋立群教授综合分析膜性肾病的发病规律和患者的临床特点认为，膜性肾病可归入中医“水肿”病辨证论治。宋教授结合历代医家对“水肿”的理论认识和自身多年的临床经验认为，膜性肾病的病机关键是本虚标实，患者以脾肾亏虚为本，痰湿瘀血为标。在膜性肾病的治疗上，宋教授强调以益气涩精、补益脾肾为主，兼顾活血化瘀、利水通络之法，扶正为主，兼顾祛邪，最终使患者脾肾得补，浊邪得利，水肿病逐渐向愈。

本研究利用自主开发的集合可视化分析系统联合中医用药经验挖掘领域经典的Apriori算法，挖掘宋立群教授治疗膜性肾病的用药规律，并进一步探究宋教授对膜性肾病的理论以及其辨治膜性肾病的用药经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年10月至2019年9月首次就诊于黑龙江中医药大学附属第一医院肾病科门诊并经肾活检确诊的膜性肾病患者112例，其中男65例，女47例；年龄35～83（46.86±15.57）岁；Ⅰ期膜性肾病20例（17.86%），Ⅱ期膜性肾病55例（49.11%），Ⅲ期膜性肾病33例（29.46%），Ⅳ期膜性肾病4例（3.57%）。

1.2 研究方法本研究采用双人录入的方式将病历资料导入R 3.6.1操作环境（https：／／www.rproject.org／）。基于R3.6.1中的UpSetR［7-8］、corrplot［9］与igraph［10］程序包，笔者自主开发了针对中医配伍分析的集合可视化分析系统。该系统利用UpSet集合分析构建集合图像。利用Spearman构建相关矩阵，根据层次聚类绘制相关矩阵图像。通过igraph构建无方向的网络图，节点布局采用Frucnterman-Reingold电磁斥力布局。本研究利用R3.6.1进行集合可视化分析与Apriori算法分析［11-13］，Apriori算法分析中支持度要求0.3及以上，置信度在0.3及以上，每个规则由2～3个元素构成。

2 结果

2.1 药物使用频次分析本研究从112个临床中医处方中共筛选得到黄芪、炒白术等药物102味，其中黄芪的使用频次最高，112个处方中均使用了不同剂量的黄芪。其次是炒白术使用了106次，芡实、金樱子均使用了105次，女贞子出现102次。除了上述药物之外，白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、菟丝子等药物的使用频次明显高于其他药物，详细的药物使用频次见图1。

2.2 集合可视化分析药物组合关系对使用频次≥10次的药物进行集合分析，根据集合分析图像（图2）发现，宋立群教授治疗膜性肾病的药物组合可能是C1（黄芪、炒白术、芡实、金樱子、女贞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、焦山楂、神曲、炒麦芽、锁阳），C2（黄芪、炒白术、芡实、金樱子、女贞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、焦山楂、神曲、炒麦芽、锁阳、生地黄炭、熟地黄炭、大蓟炭、小蓟炭、藕节炭、棕榈炭）或者C3（黄芪、炒白术、芡实、金樱子、女贞子、白果、茯苓）。其中C1组合中的药物是分析中的13味药物是大部分集合所共有的药物，这说明C1很可能是宋立群教授治疗膜性肾病的基础药物组合。

图1 药物使用频次分析

图2 高频药物的集合分析

2.3 Apriori算法分析药物关联规则本研究最终获得2 355种由2～3味药物构成的相互关联规则（图3），去除重复项并根据提升度进行排序后，我们对前30种药物关联规则进行深入分析（表1）。分析发现，金樱子、芡实、女贞子、沙苑子、白果、黄芪、炒白术、茯苓、覆盆子之间存在十分密切的配伍联系，这些药物正与之前集合分析得到的C3组合十分吻合。其中，金樱子→芡实、女贞子→金樱子、女贞子→芡实、金樱子→覆盆子、芡实→覆盆子、金樱子→沙苑子以及沙苑子→芡实之间的提升度最高且均为1.07，这说明这几个药物之间具有十分紧密的联系，宋教授临证时往往同时配伍使用。

表1 药物关联规则（提升度前30个）

2.4 药物关联分析利用宋立群教授治疗膜性肾病的112首中医处方构建药物之间的相关矩阵，并根据药物相关矩阵做药物关联分析，寻找宋立群教授治疗膜性肾病常用的药对或药物组合。为了去除使用频次较少的药物造成相关矩阵的冗余以及可能产生的假阳性分析结果，本研究中仅将使用频次≥10次的药物纳入相关矩阵的构建，见图4。

根据图4的相关矩阵发现，生地黄炭-熟地黄炭、大蓟炭-小蓟炭、藕节炭-棕榈炭、芡实-金樱子、地榆炭-侧柏炭、穿山龙-龙葵、菟丝子-沙苑子以及沙苑子-覆盆子是宋教授临证时常用的药对，焦山楂-神曲-炒麦芽、桑白皮-漏芦-路路通以及苏木-龙葵-穿山龙是宋教授常用的药物组合。同时发现，土茯苓与茯苓之间有较强的负相关，这意味着宋教授在治疗膜性肾病时往往只选用其中之一，而并不会将之相互配伍。

图3 基于Apriori算法的药物关联规则

图4 药物相关矩阵

2.5 药物配伍网络关系分析本研究在宋教授治疗膜性肾病的112个中医处方中共汇总到1 913种药物两两配伍关系，利用集合可视化分析系统将这1 913种药物配伍关系投射到药物配伍网络中，最终构建出药物配伍网络关系，见图5。

该药物配伍网络采用Frucnterman-Reingold电磁斥力布局，这种排布方式会让联系紧密的药物相互靠拢而联系较弱的药物相互远离。从药物配伍网络关系中我们发现，黄芪、炒白术、茯苓、白果、芡实、金樱子、女贞子、沙苑子、菟丝子、覆盆子、桑白皮、白芍、路路通、焦山楂、神曲、炒麦芽、杜仲炭、棕榈炭、藕节炭等药物均位于药物配伍网络的中心位置。这说明这些药物是宋立群教授治疗膜性肾病中经常配伍使用的药物。临证时宋教授常常将这些药物配伍组合，并在这个药物组合的基础上加减化裁。

同时，笔者又从配伍网络中发现了一个现象。上述位于网络中心的药物之间的联系程度也存在着一定的差异，可以从配伍网络中看到这些药物可以划分成数个小的药物组合。例如，我们可以从网络中找到黄芪-炒白术-茯苓、女贞子-芡实-金樱子-白果、沙苑子-菟丝子-覆盆子、焦山楂-神曲-炒麦芽以及路路通-漏芦-桑白皮等数个由3～4味药构成的药物组合关系。这些药物组合关系与之前我们得到的集合分析、药物关联分析结果相契合。这说明宋立群教授在临证治疗治疗膜性肾病时往往根据患者的辨证分型配伍一系列对应的药物，以进一步增强疗效，缓解患者的临床症状并改善预后。

图5 药物配伍网络关系

3 讨论

近年来，膜性肾病的发病率在全世界范围内不断提高，已经成为许多国家和地区最主要的肾病综合征病理类型之一［6］。然而在众多的膜性肾病患者中，仅有不足1／4的患者可以找到相对应的继发病因并接受相应的治疗。绝大部分膜性肾病患者最终都被诊断为特发性膜性肾病，并开始接受糖皮质激素联合免疫抑制剂的治疗方案。尽管临床强调适度应用激素与免疫抑制剂治疗以减轻其可能带来的不良反应，但是膜性肾病患者仍旧面临着骨质疏松、感染、肝肾损伤、性腺抑制、出血性膀胱炎等不良反应所带来的各种风险。同时，长期服用激素与免疫抑制剂所带来的经济负担也是比较沉重的，有许多患者因难以承担昂贵的治疗费用而自行停药或不规律服药，这往往会使患者病情变得难以控制，加快进入终末期肾脏病阶段。

面对西医保守治疗和激素联合免疫抑制剂方案的局限，越来越多的患者和临床医生选用中药配合治疗，进一步促进患者蛋白尿和水肿的消退，改善低蛋白血症与高凝状态，延缓患者进入终末期肾脏病阶段。尽管中医传统理论中并无膜性肾病的直接记载，但是根据膜性肾病的发病规律与临床特点，现代医家多将膜性肾病归入中医“水肿”“腰痛”“肾劳”“肾风”等病辨证论治。关于膜性肾病的病因病机，现代医家多认为，本病属于本虚标实之证，水谷精微不能输布周身而从尿液外泄，可表现为蛋白尿。三焦水道不利，气化失司，人体水液代谢障碍而成水肿。先天禀赋不足；感受六淫外邪或自然界中秽浊之气；饮食不节，嗜食辛辣之品；情志不节，五志化火，扰动肾中元阴元阳均可导致膜性肾病发作［14-17］。

对于膜性肾病的中医治疗，现代医家从“祛邪为主”“扶正为主”以及“标本兼顾”等多个角度阐述了各自对膜性肾病的理论认识。部分医家认为，膜性肾病因各种病理因素导致风邪、水湿、湿热、热毒、气滞、血瘀等病理产物相兼致病，故治疗上当以“祛邪为主”。祛邪方可迅速缓解患者临床症状，恢复三焦气化功能，控制病情进展。有医家认为，膜性肾病以脏腑亏虚为发病关键，虚处受邪才会导致人体精微外泄，水液代谢失常［14，17］。因此，有学者治疗膜性肾病强调以“扶正为主”，温补脾肾，益气养阴，进而恢复脏腑气化功能，正气自强，邪气自退［18］。

宋立群教授认为，膜性肾病属于本虚标实之证，并以脾肾功能失调为其病机关键。患者因脾肾俱虚，阴阳气血化生不足而使脏腑气化不利，气机升降失常，致使三焦壅塞，精微外泄，水液输布异常［19-22］。水湿、痰浊、瘀血等病理产物的蓄积也进一步加重了患者三焦壅滞，气化不利，水道不通，脏腑固摄功能失常等病理改变，在很大程度上加速了膜性肾病患者的病情进展［23-25］。在膜性肾病的治疗方面，宋立群教授认为，调畅气机，恢复三焦气化功能是固摄精微、通调水道的关键，同样也是治疗膜性肾病的关键［25-26］。

笔者利用自主开发的集合可视化分析系统联合Apriori算法挖掘宋立群教授治疗膜性肾病的用药规律，通过集合分析发现了数个宋立群教授在临证治疗膜性肾病中常用的药物组合，并且我们认为C1（黄芪、炒白术、芡实、金樱子、女贞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、焦山楂、神曲、炒麦芽、锁阳）与C3（黄芪、炒白术、芡实、金樱子、女贞子、白果、茯苓）最有可能是宋立群教授治疗膜性肾病的基础药物组合。随后基于Apriori算法的药物关联规则分析也从另一个角度证实了宋立群教授在临证治疗膜性肾病时常将黄芪、炒白术、芡实、金樱子、女贞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子以及茯苓等药物相组合使用，它们之间存在着十分紧密的联系。药物的相关矩阵则进一步挖掘出数个宋立群教授临证治疗膜性肾病中常用的药对与药物组合，例如，生地黄炭-熟地黄炭、大蓟炭-小蓟炭、藕节炭-棕榈炭、芡实-金樱子、地榆炭-侧柏炭、穿山龙-龙葵、菟丝子-沙苑子以及沙苑子-覆盆子就是宋教授临证惯用药对，焦三仙（焦山楂、神曲、炒麦芽）、桑白皮-漏芦-路路通以及苏木-龙葵-穿山龙是宋教授惯用药物组合。从药物配伍网络中发现，黄芪、炒白术、茯苓、白果、芡实、金樱子、女贞子、沙苑子、菟丝子、覆盆子、桑白皮、白芍、路路通、焦山楂、神曲、炒麦芽、杜仲炭、棕榈炭、藕节炭等药物是宋立群教授治疗膜性肾病中较为核心的药物。其中黄芪、炒白术、茯苓、白果、芡实、金樱子、女贞子、沙苑子、菟丝子、覆盆子位于配伍网络中最为核心的位置，这说明这些药物可能是宋立群教授治疗膜性肾病中最为关键以及应用最为广泛的药物。

结合Apriori算法与集合可视化分析系统的集合分析、药物关联分析以及药物配伍网络，笔者认为黄芪、炒白术、茯苓、白果、芡实、金樱子、女贞子、沙苑子、菟丝子、覆盆子、焦山楂、神曲、炒麦芽等药物共同构成了宋立群教授治疗膜性肾病的基础药物组合。其中黄芪、炒白术、茯苓益气健脾，补后天而滋养先天，最终使脾肾得补，气血得生；白果、芡实、金樱子、女贞子益肾健脾，收涩而固下焦；沙苑子、菟丝子、覆盆子补肾固精，防止水谷精微外泄；焦三仙（焦山楂、神曲、炒麦芽）运脾健胃，消食除胀。因膜性肾病患者常伴有胃肠道黏膜水肿，运化吸收功能下降，不仅表现为食欲下降、腹胀之外，还见吐药与服药后胃部胀满不适。这时在药中配伍“焦三仙”不仅可以改善患者纳呆腹胀的症状，还能助药运化，促进药物的吸收，避免患者拒药吐药。

此外，通过对本研究所纳入的112位膜性肾病患者进行亚组分析，笔者发现若是膜性肾病在大量蛋白尿与低蛋白血症的基础上伴有镜下血尿或肉眼血尿者，宋教授往往在黄芪、炒白术等基础药物组合的基础上配伍使用生地黄炭、熟地黄炭、大蓟炭、小蓟炭、藕节炭、棕榈炭等炭类药物滋阴凉血、收敛止血。当患者水肿日久，皮肤肿胀硬满，口唇肌肤紫暗时，多属水湿内停，气血阻滞，痰瘀互结之证。此时，宋立群教授在原先药物的基础上配伍桑白皮、漏芦、路路通、苏木、龙葵与穿山龙等药，以求活血通络，化瘀利水。

综上所述，本研究利用自主开发的集合可视化分析系统联合中医用药经验挖掘领域经典的Apriori算法挖掘宋立群教授治疗膜性肾病的用药规律发现，宋立群教授治疗膜性肾病的基础药物组合（黄芪、炒白术、茯苓、白果、芡实、金樱子、女贞子、沙苑子、菟丝子、覆盆子、焦山楂、神曲、炒麦芽），以及生地黄炭-熟地黄炭、大蓟炭-小蓟炭、藕节炭-棕榈炭、芡实-金樱子、地榆炭-侧柏炭、穿山龙-龙葵、菟丝子-沙苑子、沙苑子-覆盆子、焦三仙（焦山楂、焦神曲、焦麦芽）、桑白皮-漏芦-路路通以及苏木-龙葵-穿山龙等药对或药物组合。本研究结果与宋立群教授治疗膜性肾病的用药经验相契合。宋教授认为，治疗膜性肾病的关键在于补益脾肾，恢复脾肾斡旋气机、固摄精微的生理功能，并以此作为恢复患者三焦气化功能的关键。

集合可视化分析系统是由笔者团队自主开发的专用于中医用药规律分析、基础方与药对探索的数据挖掘系统。该分析系统建立在R3.6.1的基础之上，并由集合分析、药物关联分析以及药物配伍网络分析三部分构成。本研究在集合可视化分析系统的基础上联合数据挖掘领域经典的Apriori算法，通过这两种分析方法的相互佐证，得到更加稳定的分析结果。通过对宋立群教授治疗膜性肾病的用药规律分析，进一步证实了集合可视化分析系统的实用性与可靠性。