血清甲状腺抗体水平对脑梗死分型以及血管狭窄分布预测的研究

余爱勇，杨 柳，赵迎春，陈 晟，彭 亮，娄晓丽，孙建军，赵玉武

甲状腺抗体包括甲状腺球蛋白抗体(Anti-thyroid autoantibodies，TGAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(antithyroid peroxidase autoantibody，TPOAb)、促甲状腺素受体抗体(Thyrotropin receptor antibody，TRAb)。甲状腺抗体与脑梗死有关，2014年一项研究发现急性缺血性卒中伴甲状腺抗体阳性组患者较正常组的神经功能受损体征明显，并且预后更差[1]。2016年学者发现甲状腺抗体可以轻微的增加脑卒中的发生率[2]。甲状腺抗体与脑血管狭窄有关。脑梗死TOAST分型的影响因素中是否有甲状腺抗体的参与？甲状腺抗体对颅内、颅外血管的影响有无区别？目前均尚无研究。因此，本研究拟以未使用甲状腺素治疗的甲状腺抗体升高的患者为研究对象，揭示甲状腺抗体的升高与脑梗死分型、血管狭窄分布的关系。

1 资料与方法

1.1 病例选择 选择自2017年1月1日～2019年8月31日在上海市松江区中心医院神经内科住院的患者。在总体人群中，约(13.0±0.4)%人群TPOAb阳性，(11.5±0.5)%人群TGAb阳性[2]，甲状腺抗体升高组，将 TPOAb≥50 IU/ml者入组，(正常值为0～34 IU/ml)，共搜集158例患者，均数±标准差为210.58±164.98，变异系数为0.783；将TGAb≥230 IU/ml者入组，(正常值为0～115 IU/ml)，共搜集到156例患者，均数±标准差为(765.53±955.509)，变异系数为1.248；将TRAb≥2 IU/L者入组(正常值为0～1.75 IU/L)，共搜集到26例患者，均数±标准差为(6.52±7.226)，变异系数为1.108。交叉者合并后，共搜集到217例患者，从中挑选出诊断为脑梗死的患者，共计99例，列为甲状腺抗体升高脑梗死组。将TPOAb<34 IU/ml，TGAb<115 IU/ml，TRAb<1.75 IU/L的患者，列为甲状腺抗体正常脑梗死组，共357例患者。所有患者既往无甲状腺疾病病史，未服用甲状腺素类药物治疗。脑血管病诊断按照2016年中华医学会神经病学分会《中国脑血管病诊治指南与共识》[3]。所有患者在试验前签署知情同意书，经我院伦理委员会批准同意。

1.2 方法

1.2.1 代谢指标评估 测定两组患者的随机血糖、糖化血红蛋白、糖化白蛋白、果糖胺、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸。应用罗氏e602免疫分析仪，采用电化学发光法，测定甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体、促甲状腺素抗体水平。在我院检验科完成上述化验，结果由医院HIS系统导出。数据由双人独立录入。

1.2.2 影像学检查 (1)头部MRI和MRA。1.5T双梯度磁共振(GE-SIGNA EXCITE-HDx1.5T，GE USA)，患者取仰卧位，采用头颈联合线圈，横断面SE序列T1WI，FRFSE序列T2WI、FRFSE序列T2FLAIR及DWI成像，层厚7 mm、间隔1 mm，矢状面FRFSE序列T1WI成像，层厚6 mm，间隔1 mm，3D-TOF MIP/VR重建。(2)头部CTA。64排螺旋CT(CT 64 SLICE BRILLIANCE，飞利浦)，患者取仰卧位，横断面以平行于OM线为基线螺旋扫描，范围从枕骨髁至颅顶平面，重建层厚5 mm和1.25 mm。静脉团注对比剂碘佛醇80 ml后，适时触发CTA扫描，对比剂速率5 ml/s。MPR，VR重建。(3)全脑血管造影。1%利多卡因麻醉，利用Seldinger技术，患者右侧股动脉穿刺置入动脉鞘，肝素持续冲洗，用单弯导管依次行双侧颈总动脉、颈内动脉、锁骨下动脉、椎动脉造影。每组各种检查的完成例数(见表1)。

表1 两组各种检查的完成例数

1.3 统计学方法 运用SPSS 22.0统计软件进行分析，基线资料中计量资料，采用Levene方差齐性检验，方差齐者采用两独立样本t检验，方差不齐者采用两独立样本秩和检验。基线资料中的计数资料、甲状腺抗体升高和正常组血管病变和梗死部位特征、颅内外动脉血管狭窄或闭塞阳性检出率比较，计算百分比，列交叉表格，采用卡方检验。心源性栓塞和小动脉闭塞的独立预测因子采用二项分类非条件Logistic回归，P<0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者基线资料对比 在女性性别，甲状腺抗体升高组为68.69%(68/99)，甲状腺抗体正常组为44.00%(94/357)，χ2=21.354，P=0.000。嗜烟，甲状腺抗体升高组为17.17%(17/99)，甲状腺抗体正常组为30.98%(66/357)，χ2=5.026，P=0.025。嗜酒，甲状腺抗体升高组为10.10%(10/99)，甲状腺抗体正常组为16.51%(35/357)，χ2=7.992，P=0.005。其余基线资料，差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表2 甲状腺抗体升高组和甲状腺抗体正常组患者基线资料

2.2 两组患者梗死部位、梗死侧别、病灶多发性以及血管狭窄多发性差别 两组患者在前循环梗死还是后循环梗死，梗死灶累及左侧还是右侧方面，脑梗死病灶部位为多发性的病例、血管狭窄累及多支的病例数，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

2.3 两组患者TOAST病因分型的区别 按照TOAST分型，在心源性栓塞，甲状腺抗体升高组为17.17%(17/99)，甲状腺抗体正常组为10.92%(39/357)，差异有统计学意义，χ2=4.352，P=0.037。大动脉粥样硬化、甲状腺抗体升高组为42.42%(42/99)，甲状腺抗体正常组为60.78%(217/357)，差异有统计学意义，χ2=0.648，P=0.001。小动脉闭塞，甲状腺抗体升高组为37.37%(37/99)，甲状腺抗体正常组为26.89%(96/357)，差异有统计学意义，χ2=4.123，P=0.042(见表3)。

2.4 甲状腺抗体升高组1089条血管和甲状腺抗体正常组3927条血管狭窄阳性率比较 狭窄或闭塞血管的数目总计、前循环狭窄或闭塞血管的数目，大脑中动脉、大脑前动脉、颈内动脉、椎动脉、基底动脉、大脑后动脉、后循环血管狭窄或闭塞数目统计中，两组患者差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表3 甲状腺抗体升高组和甲状腺抗体正常组血管病变和梗死部位特征

2.5 两组患者整体颅内动脉、颅外动脉血管狭窄或闭塞阳性检出率比较 狭窄或闭塞的颅外动脉，甲状腺抗体升高组为1.01%(6/594)，甲状腺抗体正常组为1.45%(319/2142)，差异有统计学意义χ2=85.621，P=0.000。狭窄或闭塞的颅内动脉，甲状腺抗体升高组为3.31%(36/1089)，甲状腺抗体正常组为3.23%(127/3927)，差异无统计学意义，χ2=0.014，P=0.906(见表4)。

2.6 两组患者颅内外动脉各节段狭窄或闭塞阳性检出率比较 颅内动脉中，椎动脉颅内段，甲状腺抗体升高组为3.03%(6/198)，甲状腺抗体正常组为0.70%(5/714)，差异有统计学意义χ2=5.011，P=0.025。其余各节段动脉，差异无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

表4 甲状腺抗体升高和正常组7752段颅内外动脉血管狭窄或闭塞阳性检出率比较

2.7 心源性栓塞和小动脉闭塞的独立预测因子 通过二元非条件Logistic回归分析，校正所有变量后发现，甲状腺抗体升高是心源性栓塞(OR=2.781，95%CI=1.198～6.293，P=0.034)、小动脉闭塞(OR=0.492，95%CI=0.392～0.820，P=0.013)的独立预测因子(见表5)。

表5 心源性栓塞和小动脉闭塞的独立预测因子

3 讨 论

TGAb 与TPOAb是诊断自身免疫性甲状腺疾病的常用指标。高效价TPOAb可以激活Th1细胞，动脉粥样硬化病灶处即存在大量Th1 细胞，促进γ干扰素分泌，参与动脉的斑块形成及破裂[4]。

目前已经有甲状腺抗体与血管狭窄有关的研究。37例烟雾病患者中，甲状腺抗体升高9例(24.3%)。在具有侵略性症状(出血11例，大中风9例，频繁的TIA 1例)的21例患者中，8例患者(38.09%)甲状腺抗体升高，在轻微症状的患者中，1例患者(6.2%)甲状腺抗体升高。即免疫介导的过程的激活会影响烟雾病的生理病理[5]。351例患者，与非颅内大动脉狭窄组相比，颅内大动脉狭窄患者的甲状腺抗体水平升高的比例更高(16.5% vs 3.9%，P<0.001)[6]。颅内动脉狭窄患者TPO-Ab升高与负重塑相关。TPO-Ab可促进血管平滑肌细胞迁移，可能与颅内动脉负重塑有关[7]。

本次研究甲状腺抗体与脑梗死TOAST分型的关系中发现，在甲状腺抗体升高组发生心源性栓塞的比例、小动脉闭塞的比例高于甲状腺抗体正常组。甲状腺抗体升高组发生大动脉粥样硬化的比例低于甲状腺抗体正常组。在校正所有变量后发现，甲状腺抗体升高是心源性栓塞、小动脉闭塞的独立预测因子。有研究发现，冠心病患者甲状腺抗体阳性率可高达16.7%，该比例远高于年龄及其他心血管疾病危险因素匹配的正常对照人群[8]。实验研究显示，房性心律失常小鼠自身免疫异常及甲状腺功能紊乱的发生率较高[9]。Hu 等[10]认为，免疫炎性反应可能导致心房容积及房内压改变，增加心房颤动的发生率。

本研究发现，甲状腺抗体升高对于患者在前循环梗死还是后循环梗死，梗死灶累及左侧还是右侧方面，脑梗死病灶部位是否为多发性的病例、血管狭窄是否累及多支的病例数、狭窄或闭塞血管的数目总计、前循环狭窄或闭塞血管的数目、后循环血管狭窄或闭塞数目，均无影响。

目前尚无甲状腺抗体对颅内外血管影响的对比研究，本研究发现，甲状腺抗体升高组发生颅外动脉狭窄或闭塞的比例低，Tanaka 等[11]发现7例甲状腺抗体水平升高的患者在颈内动脉末端均发生狭窄或闭塞，该研究病例数少，且非病例对照研究。在对颅内动脉节段局部影响的研究中发现，甲状腺抗体升高组发生椎动脉颅内段狭窄的比例高。

甲状腺抗体升高组，很多患者合并甲状腺功能减退，本研究未将甲状腺功能减退因素考虑在内，可能会对结果产生影响。Karch[2]对自身免疫性甲状腺疾病患者的随访研究发现，在第1年和第5年卒中患病率无差别，因此认为自身免疫性甲状腺疾病诊断后，短期脑血管疾病患病率增高可能是由于继发短暂性甲状腺功能减退症引起，而不是免疫效应。