氨溴索治疗戈谢病相关肝硬化门静脉高压症1例报告

张 玮， 崔仕元， 王珊珊， 郑美芳， 张 鹏， 高润平

吉林大学第一医院 肝胆胰内科， 长春 130021

戈谢病(Gaucher disease,GD)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，该病是因葡糖脑苷脂酶(glycocerebrosidase,GBA)活性缺乏引起底物葡糖脑苷脂聚集于巨噬细胞溶酶体中而发病[1]。GD是一种慢性进展性和多器官系统可受累的疾病，多数Ⅰ型戈谢病(GD-1)肝肿大与这些病理性巨噬细胞(戈谢细胞)浸润相关，仅少数病例进展为肝纤维化、门静脉高压症[1-3]。尽管酶替代对GD有效，但价格极其昂贵，近年来氨溴索在改善GD相关肝脾肿大、贫血、血小板减少、慢性疼痛和帕金森病已有报道[4-6]。现报道氨溴索治疗GD相关肝硬化门静脉高压症1例。

1 病例资料

患者男性，36岁，肝脾大34年、食道静脉曲张1年于2018年4月17日入院。患者于34年前发现肝脾肿大，并出现自发性脾破裂行脾切除术。11年前出现TBil反复轻度升高，最高达50 μmol/L，无乏力、厌食。入院前1年因上腹部不适，胃镜提示轻度食道静脉曲张，慢性萎缩性胃炎伴糜烂，未予药物治疗。入院前2个月患者入住本院胃肠内科，CT提示：肝体积增大，肝硬化，门静脉高压(图1a)伴侧支开放。胃镜提示重度食管胃底静脉曲张(图2)，行食管胃底静脉曲张套扎术。患者出院后到本科室就诊，疑似遗传代谢性疾病，遂入住本科室。既往：无肝炎及寄生虫病史；无烟酒嗜好；有磺胺、青霉素及丁香花粉过敏史；5年前胃溃疡穿孔行修补术；母亲和姨妈患有乙型肝炎，舅舅患有丙型肝炎。入院查体：神清语明，皮肤及巩膜轻度黄染，无肝掌及蜘蛛痣。心肺未见异常。腹壁无静脉曲张，可见12 cm手术疤痕，肝肋下未触及，剑突下10 cm，质硬，无触痛，移动性浊音阴性。四肢肌力正常，双膝反射正常。Babinski阴性。辅助检查：末梢血WBC 5.3×109/L、RBC 2.87×1012/L、 Hb 96 g/L、PLT 98×109/L。PT 17.6 s，INR 1.5，PTA 56%；肝功能AST 51.8 U/L、CHE 2819 U/L、Alb 35 g/L、Glo 51.8 g/L、A/G 0.68、TBil 42 μmol/L、DBil 9.1 μmol/L、GGT 52 U/L、ALP 87 U/L；血清HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HCV IgG均阴性，铜蓝蛋白和血清铜正常，IgG 27.4 g/L正常值，IgA 13.1 g/L正常值，IgM 2.88 g/L正常值，抗-AMA阴性，抗-ANA 1∶100阳性，抗肝细胞胞浆抗原Ⅰ型抗体阳性。医学全外显子基因测序结果显示GBA基因上检出两个已知致病突变：NM_001005741.2(GBA)∶c.1240G>C和NM_001005741.2(GBA)∶c.703T>C，符合GD，患者末梢血干血斑β-GBA活性1.8 pmol·punch-1·h-1(参考范围：5.5～21.6 pmol·punch-1·h-1)显著降低。肝脏硬度值：47.2 kPa。肝功能储备：ICG 15 min滞留率25.3% (正常值<10%)。双侧股骨X光正位片提示左侧股骨形态尚可，股骨颈见小片状稍低密度影，周围见环形稍高密度环绕，右侧股骨未见异常。骨髓穿刺标本涂片HE染色显示大量戈谢细胞。临床诊断：GD，肝硬化，门静脉高压症。为明确GD与肝硬化门静脉高压的关系，患者于住院第3天行肝脏活体穿刺，肝组织HE染色显示：肝腺泡结构紊乱，可见大量胞浆淡然和皱褶的戈谢细胞，汇管区扩张及纤维化，桥接纤维化，假小叶形成，符合GD相关结节性肝硬化 (图3)。入院后给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝治疗1周, 复查肝功能：AST 42.0 U/L和TBil 38.2 μmol/L较入院时稍下降，其他指标无改善出院。出院后患者应用氨溴索片，90 mg，2次/d，服用2周；后改为330 mg，2次/d；维D钙咀嚼片，1片/d。患者氨溴索服药期间无腹痛、腹泻消化道症状。6个月后，复查β-GBA 3.75 pmol·punch-1·h-1；血RBC 4.03×1012/L，PLT 126×109/L，其余正常；肝功能：CHE 4182 U/L，Alb 36 g/L，Glo 54.9 g/L，TBil 28.3 μmol/L。超声弹性成像 38.4 kPa。复查肝CT门静脉主干10 mm未见增宽(图1b)，食道静脉无明显曲张。

注：a，肝体积增大，门静脉主干明显增宽(白色箭头)；b，氨溴索治疗6个月门静脉主干无明显增宽(白色箭头)。图1 肝脏CT结果

注：食道下端重度静脉曲张。图2 胃镜结果

注：a，肝腺泡结构紊乱，汇管区纤维化和桥接纤维化，假小叶形成 (HE染色，×100) ；b，肝窦及汇管区可见大量胞浆淡染和皱褶的戈谢细胞(白色箭头) (HE染色，×400)。图3 肝活检病理结果

2讨论

GD临床表现包括肝脾肿大、骨髓浸润致血小板减少和贫血、出血体质、多种骨病，伴或不伴有中枢神经系统受累[1]。依据是否有神经系统受累GD被分为3型：GD-1是最常见的，各年龄段均可发病，2/3患者为儿童，无神经病变；GD-2幼儿发生，病情重，危及生命，急性神经病变；GD-3幼儿发病，神经细胞逐渐受累，呈现慢性进展性神经病变[1]。GD的诊断依据临床表现、GBA活性降低、受累组织戈谢细胞的检出以及编码GBA基因的变异进行综合判断[7]，而GBA活性低于正常值30%以下是诊断GD的金标准。

肝纤维化是GD的一种严重病理改变，因为肝纤维化是GD相关肝硬化、门静脉高压症和肝细胞癌发生的主要驱动环节[1]。尽管GD相关肝硬化和门静脉高压症罕见报道，但随着无创性和具有精确评价肝纤维化的超声弹性成像及磁共振弹性成像被广泛应用，近来报道GD相关肝纤维化发生率高达20%～50%[1]。

本例患者2岁时不明原因肝脾大，自发脾破裂行脾切除术。血清TBil略升高11年，入院前2个月CT和胃镜提示肝硬化，门静脉高压，食道胃底静脉曲张，没有神经受累的临床表现。结合患者GBA基因突变和活性降低以及肝活检组织病理学特征，故完全符合GD-1相关肝硬化、门静脉高压症。

GBA替代治疗可以减少戈谢细胞肝实质浸润的数量，减轻肝纤维化和门静脉高压症，防止食道胃底静脉曲张出血和肝功能失代偿[1]。由于酶替代治疗价格极其昂贵，难以在GD患者中推广使用。

氨溴索是一种黏痰溶解药，其适应证主要用于气管和肺疾病黏痰不易咳出；该药妊娠妇女、哺乳期妇女和青光眼患者为禁忌，其他人群均可使用。应用氨溴索仅少数人有胃肠道不良反应，如胃部不适、腹痛和腹泻等，偶见皮疹等过敏反应，如出现严重过敏反应应立即停药。近年的研究[6]还显示氨溴索可作为因基因突变致分子错误折叠GBA的分子伴侣，由此提高GBA的活性用于GD的治疗。Zimran等[4]报道每日服用氨溴索150 mg治疗6个月，可使GD-1患者血红蛋白和血小板升高，肿大的肝脾体积回缩。近来，Pawlinski等[5]报道，氨溴索还可发挥Aβ、Aδ和无髓C纤维Nav1.8通道阻滞剂的作用，由此降低感觉刺激从初级传入神经元至脊髓背侧的传导，因此，每日服用氨溴索450 mg可有效控制GD-3的骨痛。大量的研究显示GBA基因突变是帕金森病已知最常见的遗传危险因素，不同的GD疾病模型已经显示氨溴索能增加GBA活性，可作为GD和GBA相关帕金森病潜在治疗方法[6]。本文报道1例GD-1相关肝硬化门静脉高压症患者，采用大剂量氨溴索(660 mg/d)治疗6个月，与用药前基线相比提高了GBA的活性(提高35.5%)，降低了肝脏硬度(降低18.6%)和门静脉直径(降低37.5%)。由此，推测长期大剂量氨溴索有可能通过提高GBA的活性，降低底物葡糖脑苷脂在戈谢细胞溶酶体的沉积，减少戈谢细胞肝实质浸润的数量，进而减轻肝纤维化和门静脉高压症，其确切的作用和机制有待于今后广泛和深入研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：张玮负责资料分析，撰写论文；崔仕元、王珊珊、郑美芳、张鹏参与收集数据，修改论文；高润平负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。