“吹哨人”之路

黄建东 李文君

2015年，日本漫画家清水茜开始在《月刊少年天狼星》连载漫画《工作细胞》，随后被制作成动漫，并在近两年传入中国后大火。这部动漫生动讲述了人体内的各种细胞如何各司其职，兢兢业业地坚守在各自的工作岗位，当面临外来病原的入侵时，又是如何英勇无畏血战到底。正如动漫中所描述的那样，人体犹如一个运作中的社会，人体内的细胞就好像身兼不同职业和责任的社会个体，只有当每一个个体都尽职尽责，整个社会才能正常运作。在维持社会正常运作的过程中，有一类职业非常重要，它们无时无刻不在我们的身体里游走，监视和帮助身体的免疫系统正常工作，一旦有外来入侵者，它们就会吹响口哨，将敌人的信息迅速地散播到身体的各个角落。我们可以形象地称它们为“吹哨人”。

“吹哨人”的真实名字叫作抗原呈递细胞，抗原呈递细胞有很多种类型，其中有一类最为重要的专职“吹哨人”，叫作树突状细胞。顾名思义，这一类细胞的表面分布了树枝形状的突起，这些突起并不是随便长长，它们可以帮助细胞向各个方向自由移动。1995年，德国著名病理学和生物学家保罗·朗格漢斯在皮肤组织中发现这种长相独特的细胞，并将它们命名为“朗格汉斯细胞”。后来证实，朗格汉斯细胞其实就是树突状细胞。皮肤组织中的这些朗格汉斯细胞平常清闲的时候通过细胞表面的蛋白质——上皮钙粘蛋白与皮肤细胞固定在一起。假如你不小心划破了皮肤，让外环境中的细菌等外源物质进入皮肤，这些固定住的朗格汉斯细胞就要开始忙碌地工作了。它们嗅到了细菌的“味道”，知道敌人来了，需要赶紧去通风报信。它们让自己少分泌点上皮钙粘蛋白，转而多分泌点间质钙粘蛋白（可能与上皮钙粘蛋白作用相反），从而使自己不用固定在皮肤组织中间，以便于在皮肤组织中自由移动（当然，真正的移动方法比描述的更加复杂，以至于至今还没有科学家研究清楚）。

皮肤组织结构致密，因为皮肤是人体的第一道防线，只有致密坚固的结构才能有效防止外来病原的侵犯。当树突状细胞移动到皮肤组织之外，它们也还是不能停下脚步，因为真正的目的地还很远。皮肤以内还有富含胶质的细胞组织，这里不像皮肤组织致密，它们富有弹性和黏性，此时细胞们需要转换移动方式。有科学家研究证明：在富含胶质的细胞周围移动时，树突状细胞会分泌蛋白水解酶，让这些酶水解细胞间的胶质，为自己开拓出一条移动道路。这是如何研究出来的呢？科学家们使用某种药物或者其他手段，让树突状细胞不再分泌蛋白水解酶，然后发现，它们无法成功抵达目的地汇报敌军情况了。

在细胞间移动就好像在森林里穿梭，还得开辟道路，这实在太麻烦了。聪明的人类为了运输，建造了运河。同样，身体为了更加高效、快速地将“吹哨人”送到目的地，也建造了“运河”。“运河”有分支，有驿站，也能传递信息和休息，这套运输系统我们可以专业地称之为“淋巴系统”。淋巴系统主要分布着淋巴管，淋巴管里流淌着淋巴液，在身体的各个重要位置分布着淋巴结和淋巴器官，均由淋巴管连接。

淋巴管末端并不是开放的，可是这样的话，树突状细胞怎样进入这条“运河”呢？事实上，科学家们发现，淋巴管末端的细胞长得很像橡树叶，一片片橡树叶交叠在一起，有点像我们的左手和右手的手指交叉在一起，指缝之间的缝隙被黏附分子和透明质酸受体黏合在一起，形成不完全的细胞间连接。因为是不完全的，当树突状细胞靠近的时候，这些“橡树叶”可以让黏附分子和透明质酸受体少分泌一点，从而短暂地打开缝隙，让树突状细胞进入运河，随着流动的河水快速移动。“运河”还负责为树突状细胞导航，目的地淋巴结可以释放一种物质，名叫趋化因子，它们可以逆向流动，从淋巴结传送给刚进入“运河”的树突状细胞，树突状细胞发现趋化因子，就会乖乖听话，沿着趋化因子释放的方向移动，最终到达目的地。

淋巴结就好像一个鱼龙混杂的驿站，里面的客人南来北往，都是来自江湖上的“三教九流”。在这里，“吹哨人”吹响口哨，张贴缉拿悬赏的告示，告示上清清楚楚地画着入侵者的“画像”。这些南来北往的客人们有的体格健壮，能够一举击杀外敌，如杀伤性T细胞；有的记忆力惊人，能够将外敌的特征完整记忆数年，甚至终生，如B细胞。当类似病原再次进入人体，唤起B细胞的记忆，它们便可以使杀伤性细胞大批量增加，一举歼灭入侵者。至此，“吹哨人”的任务暂时完成，人体又会生成新的树突状细胞盘踞在各处，替我们监视着身体的状况，保卫我们的健康。

近些年来，癌症逐渐成为威胁人类生命健康的头号杀手。多数癌症难以治愈，是因为大部分肿瘤细胞并不是从外而来，而是人体内的微环境发生改变，基因突变等直接内因使得它们从内部逐渐生长而来。排名前几位的癌症，如肺癌、肠癌等初期不易被察觉，如果没有有效的体检手段，往往出现症状时已经到了晚期。正是因为肿瘤细胞由内而来，它们可以屏蔽免疫系统的监视，悄无声息地发展壮大。它们的外部特征往往跟正常细胞无异；少量与正常细胞不同的特征，也可以通过巧妙的伪装而隐藏。所以“吹哨人”在肿瘤细胞面前丧失了原有的功能。现在常见的治疗癌症的手段——化疗和放疗，虽然可以有效杀灭肿瘤细胞，但是杀敌一千，自损八百。这两种方法在杀灭肿瘤细胞的同时，也杀灭了大量人体正常的细胞，造成严重的副作用，并且随着化疗时间的加长，肿瘤细胞会对很多种化疗药物产生耐受，从而进一步发展壮大，甚至发生转移，最终导致患者的死亡。

科学家们正在研究新的治疗癌症的方法。肿瘤疫苗就是其中的一种。他们希望通过基因测序和分析的手段，找到肿瘤细胞和正常细胞的微小差别，并将这些差别通过一些药物载体递送给抗原呈递细胞，让抗原呈递细胞将肿瘤细胞的信息带给身体的免疫系统，从而认识到由内而生的肿瘤细胞原来是外敌入侵，让人体自身的免疫系统有针对性地清除这些肿瘤细胞，并将这些特征永久地保存下来，一旦有类似的肿瘤细胞再次生长，身体就会迅速将其杀灭。目前这种治疗手段尚在研究当中，希望未来的某一天，可以造福人类。

作者单位：中国科学院深圳先进技术研究院，深圳合成生物学创新研究院， 中国科学院定量工程生物学重点实验室，深圳，518055

本文资助项目：孔雀团队项目

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