急性甲型肝炎伴血小板减少及溶血性贫血1例报告

李腊梅， 朱 琦， 陈 林， 杨新乐， 许 芳， 蔡艳俊， 牛俊奇， 李婉玉

吉林大学第一医院 肝胆胰内科， 长春 130021

急性甲型肝炎是急性感染HAV后导致的以乏力、黄疸、腹部不适、食欲减退、肝功能异常为特征的肝损伤，而免疫介导的肝外表现和血液学并发症在急性甲型肝炎中相对少见，主要见于成人急、慢性乙型肝炎和丙型肝炎[1]。查阅国内外文献发现关于急性甲型肝炎同时并发血小板减少和溶血性贫血非常罕见。本科室近期收治了1例中年男性感染HAV后导致重度血小板减少和溶血性贫血的病例，现报告如下。

1 病例资料

患者男性，42岁，因“发热4 d，腰痛3 d，发现肝功能异常2 d”于2020年7月17来本院就诊。患者4 d前无明显诱因出现发热，最高体温达38.4 ℃，畏寒，无寒战，予以布洛芬混悬液退热治疗1 d后体温降至正常，未再出现发热，3 d前出现腰痛，尿色加深，呈酱油色，遂就诊于本院急诊，肝功能提示异常，病程中乏力、食欲下降，余无明显伴随症状，尿量正常，体质量无明显变化。

既往否认慢性病史，否认肝炎、结核等传染病史及接触史，否认肝损伤药物服用史，无肝病家族史，无饮酒史，发病前15 d食用过海鲜。查体：轻度贫血貌，皮肤巩膜黄染，肾区无叩击痛，余查体未见明显异常。

血常规：白细胞 16.37×109/L，中性粒细胞11.67×109/L，红细胞 3.54×1012/L，血红蛋白131 g/L，血小板33×109/L；肝功能：AST 691.5 U/L，ALT 519.2 U/L，GGT 115.4 U/L，TBil 108 μmol/L，DBil 11.8 μmol/L，IBil 96.2 μmol/L；抗-HAV-IgM抗体 9.321 s/co 阳性；其他肝炎病毒血清学标志物、CMV、EBV、出血热血清学指标均为阴性；ANA、抗线粒体M2抗体、铜蓝蛋白均正常。尿液常规检查：尿胆原(3+)，尿胆红素阴性，尿潜血(3+)，尿蛋白(2+)，尿红细胞计数314.3/μl，尿红细胞56.6/HPF，尿白细胞及计数正常；肌酐62.5 μmol/L，肾小球滤过率147.6 ml/min；网织红细胞计数：网织红细胞百分比5.56%，网织红细胞绝对值 0.1635×1012/L；血浆游离血红蛋白 60.0 mg/L；触珠蛋白：0.07 g/L 阳性；抗血小板抗体阴性。全腹CT平扫：(1)脂肪肝；(2)右肾囊肿。初步诊断为：病毒性肝炎、甲型、急性黄疸型，贫血。予以乙酰半胱氨酸、二氯醋酸二异丙氨、丁二磺腺苷蛋氨酸肠溶片、熊去氧胆酸片、双环醇片改善肝功能及对症治疗4 d后，患者转氨酶及胆红素水平明显下降，血小板水平及尿常规恢复正常，但红细胞及血红蛋白的水平有所降低，于入院第7天血红蛋白降至最低值，为92 g/L，血液科会诊考虑不除外溶血性贫血，建议完善贫血相关检查及骨髓细胞学检查。查红细胞渗透试验阴性；尿含铁血黄素阴性；直接抗人球蛋白试验(C3d) 阳性；血培养及骨髓培养均示阴性；骨髓涂片结果(图1)示：增生性贫血；嗜多染红细胞及球形红细胞易见，其中球形红细胞占19.5%；骨髓活检示：骨髓有核细胞增生活跃，粒红比例降低。诊断为溶血性贫血。给予改善肝功能治疗8 d，出院时患者转氨酶、胆红素、血小板基本恢复正常，血红蛋白升至99 g/L，出院后随访2周，复查肝功能、血常规均恢复正常(表1，图2)。

注：骨髓增生活跃，有核细胞增生活跃,红系增生活跃，以中晚幼红细胞为主(绿色剪头示中幼红细胞，蓝色剪头示晚幼红细胞，橙色剪头示嗜多染红细胞)。图1 骨髓涂片检查结果(瑞特-吉姆萨染色方法，×100)

表1 患者入院前、治疗期间及出院后随访2周的血常规及肝功能变化情况

图2 患者血常规及肝功能变化趋势图

2 讨论

急性甲型肝炎是HAV引起的主要通过粪-口途径传播的传染病[2]，食用可疑海产品患甲型肝炎的危险性为不食者的3.44倍[3]，病程常呈自限性，临床主要表现为乏力、食欲减退、肝功能异常及黄疸[4]，很少会出现肝外表现，如皮疹、关节痛、白细胞增多性血管炎、肾小球肾炎、关节炎、中毒性表皮坏死松解症、心肌炎、肾衰竭、视神经炎，横贯性脊髓炎或多发性神经炎[5]。

本患者急性起病，发病前15 d食用过海鲜，考虑当时感染HAV的可能性大，潜伏期内发病以发热、黄疸、肝功能异常为主要表现，检查提示甲肝抗体IgM阳性，故急性甲型肝炎诊断明确。本例患者在病初及肝功能改变最明显的时候出现重度血小板减少，血小板最低33×109/L，无出血倾向。经治疗后,血小板随肝功能好转亦恢复至正常。该患骨髓涂片示骨髓增生活跃，未见异常细胞，可以排除再生障碍性贫血、白血病、骨髓增生异常综合征及阵发性睡眠性血红蛋白尿症等疾病导致的血小板减少，故血小板减少原因考虑与HAV感染有关。Kumar等[6]的一项前瞻性研究表明儿童感染HAV后并发血小板减少的发生率为5.1%；血小板最低为2×109/L[7]。而甲型肝炎合并血小板减少的具体机制尚不清楚，Shenoy等[1]认为急性甲型肝炎合并血小板减少症可能与免疫介导的外周血小板破坏、骨髓抑制、病毒相关噬血细胞综合征等机制有关，结合本例患者骨髓象提示无骨髓抑制，且未见噬血细胞，故可能与外周血小板破坏有关。据相关文献报道[7-8]急性甲型肝炎合并血小板减少通过人血丙种球蛋白、类固醇激素、输血小板、维生素B4、利血生等对症治疗后，血小板恢复正常，预后较好，而该患除改善肝功能治疗外，无其他特殊治疗，血小板恢复正常，说明急性甲型肝炎导致血小板降低可能为一过性改变，且为自限性，对预后无影响。

随病情发展，该患血小板水平逐渐恢复，但红细胞及血红蛋白进行性下降，于入院第7天血红蛋白水平降至最低值，为92 g/L，患者病初有无法解释的腰痛，尿呈酱油色，胆红素以IBil升高为主，尿胆红素阴性，尿胆原(3+)，网织红细胞绝对值升高，C3d阳性，骨髓呈溶血性贫血改变，符合溶血性贫血诊断，血浆游离血红蛋白升高，触珠蛋白(血清结合珠蛋白)降低，尿含铁血黄素阴性，血管内溶血早期尿含铁血黄素呈阴性，故患者的贫血检查结果符合血管内溶血的改变。患者入院前4 d间断出现发热，白细胞最高达16.37×109/L，口服布洛芬混悬液1 d后，体温降至正常，查阅相关资料，未发现布洛芬混悬液引起溶血性贫血的相关报道，入院后复查血常规示白细胞为11.67×109/L，急性甲型肝炎一般不引起白细胞升高，考虑不除外合并其他非嗜肝病毒感染的可能，查CMV、EBV、出血热血清学指标均为阴性，血培养及骨髓培养亦示阴性，患者无尿路刺激症，尿量正常，查体肾区无叩击痛，尿红细胞计数升高，尿白细胞及计数正常，肌酐、肾小球滤过率均正常，泌尿系CT未见异常，入院3 d后复查尿常规恢复正常，综上，排除退热药、其他非嗜肝病毒感染、泌尿道结石或感染引起的溶血性贫血及肾功能损害导致的尿蛋白，考虑为HAV并发溶血性贫血，随肝功能恢复，血红蛋白亦恢复正常也支持上述观点。机制可能与感染(由于感染HAV，导致肝功能严重受损，感染诱发溶血)[9]或遗传有关。溶血性贫血的治疗因急性甲型肝炎并发溶血性贫血的类型不同而异，可通过类固醇激素、输注红细胞、静脉注射免疫球蛋白、脾切除、血浆置换、血液透析等方法治疗[5,10]。急性甲型肝炎合并溶血性贫血临床起病较急，病程长，预后较差，病情严重者可导致死亡，本例患者少见之处为未经特殊治疗亦自行恢复。

急性甲型肝炎同时合并血小板减少和溶血性贫血的肝外表现极为罕见，文献中报道的仅有2例[8,11]。回顾性分析该患者的疾病特点，临床医生因肝损伤、血小板低、贫血、尿蛋白阳性等不典型临床表现，曾怀疑肾综合征出血热以及血液系统疾病，后询问近期有海鲜食用史以及完善甲肝抗体后诊断为急性甲型肝炎，急性甲型肝炎可同时出现血小板降低和溶血性贫血，且两者的出现可以不平行，不给予特殊治疗，对预后无影响。临床医生应提高分析和辨别能力，提升临床思维能力，加强对甲型肝炎多样性的认识，病毒性肝炎并发溶血性贫血时，由于急性溶血的临床表现常被肝炎的临床表现所掩盖，尤其是病情重、发展快者极易被漏诊或误诊为重型肝炎[12]，为此，临床医师对该病必须有所警惕, 以便早期发现及时处理。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李腊梅负责文献查询，文章思路形成及撰写；朱琦、陈林、杨新乐负责文献查询及数据收集分析；许芳、蔡艳俊、李婉玉负责提供文章选题；牛俊奇提供文章修改意见；李婉玉负责拟定写作思路，课题设计及修改文章。