并发抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的卵巢成熟性畸胎瘤1例

战军，王平，陈亚丽

1 主持人

四川大学华西第二医院妇科王晋教授

2 病例汇报人

四川大学华西第二医院妇产科战军医师

3 病例摘要

患者，女，23岁，已婚未育。因“左侧卵巢畸胎瘤剥除术后4年，彩超提示双侧附件囊性占位3+月”于2020年3月12日入院。4年前患者受凉后出现剧烈头痛，呈持续性，表现为整个头部胀痛，无高热寒战，无昏迷呕吐等，3天后患者出现精神行为异常，表现为兴奋不安，重复言语，容易与人发生纠纷。蹲位使用手机时突然晕倒，呼之不应，口吐白沫，双眼向上凝视，四肢抽动，小便失禁，约5 min后患者恢复意识，于华西医院急诊科就诊。生命体征：T:37.1℃，P：112次/min，R：20次/min，BP：119/82 mmHg。体格检查：患者神志清楚，对答准确切题，内科查体未及异常，神经系统查体：烦躁，自言自语，查体不配合。辅助检查：血常规：白细胞计数:9.04×109/L，中性粒细胞百分比:81.7%，淋巴细胞百分比11.1%，单核细胞百分比7.1%，HB 123 g/L，PLT 220×109/L，头颅CT未见异常，随机血糖：7.8 mmol/L，脑脊液常规检查提示：有核细胞40×106/L，脑脊液生化未见异常。收入神经内科病房。入院诊断：双侧大脑皮质病变？精神行为异常待诊：病毒性脑炎？自身免疫性脑炎？

入院后患者病情进行性加重，出现谵妄，高级神经活动检查不配合，左侧巴氏征、查氏征阳性。查糖化血红蛋白、脑脊液细菌培养、肿瘤标志物、甲状腺功能、抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)均未见异常。胃液隐血试验阴性。妇科彩超：左侧附件区混合性占位。复查脑脊液常规：有核细胞18×106/L，脑脊液生化未见异常。脑脊液涂片染色未查见隐血菌、细菌及真菌。腹部CT提示左侧附件增大，内见钙化灶。给予抗病毒、抗癫痫、营养神经等治疗，经上述治疗4天后患者神经精神症状加重，仍出现四肢强直，牙关紧闭，双眼向上凝视，眼睑有抵抗意，不伴恶心、呕吐，自此考虑患者抗N-甲基-D-天冬氨酸(N Methyl D Aspartate ，NMDA)受体脑炎可能性大，入院后第9天患者抗NMDA检查结果回示：NMDA-R-Ab强阳性，抗NMDA受体脑炎诊断明确，给予丙种球蛋白第1次治疗。患者病情进行性加重，频繁抽搐，意识昏迷，入院后第15天给予气管插管呼吸机辅助呼吸，于入院后第24天行气管切开，并予镇静、抗癫痫、抗生素预防感染等治疗，患者症状仍未明显改善，于入院后第36天给予丙种球蛋白第2次治疗，效果欠佳，于入院第45天行剖腹探查：左侧卵巢囊肿剥除术。术中见：左侧卵巢增大呈(6×8×9) cm3，内含一(6×7×7) cm3囊肿，囊壁光滑，内含大量脂肪、毛发、软骨等成分，另含一0.7 cm小囊肿，内为黄色脂肪样组织，术中予完整剥除，右侧卵巢外观未见异常。术后病理诊断示成熟性囊性畸胎瘤。术后患者转入神经内科ICU继续治疗，给予控制癫痫、抗生素预防感染等对症支持治疗。患者术后第7天仍有癫痫发作，对症治疗后缓解。术后第13天因患者持续低热给予丙种球蛋白第3次治疗，术后第23天患者体温再次升高，最高达38.5 ℃，反复癫痫大发作，给予地西泮联合丙戊酸钠持续静脉泵入患者仍有癫痫发作，术后第25天加用奥卡西平，术后第33天患者神志恢复，意识内容部分确实，配合康复训练后患者四肢活动可，于术后第62天康复出院。出院诊断：抗NMDA受体脑炎，左侧卵巢畸胎瘤，双肺肺炎，右肾结石。出院后继续服用托吡酯胶囊50 mg po bid，奥卡西平450 mg po bid，左乙拉西坦片1 g po bid，复合维生素B片2片 po tid至术后半年停药。

患者出院后4年间定期于神经内科及我院妇科随访，未再发神经精神症状，妇科检查及B超均无阳性发现。3月前患者再次于我院妇科门诊就诊，行妇科检查提示左附件区稍增厚，经阴道妇科彩超提示左附件区(2.2×1.4×1.8) cm3囊性占位，2+月前复查妇科彩超提示：右卵巢上查见大小约(0.9×1.0×0.8)cm3占位，左卵巢上查见大小(2.5×2.1×2.2) cm3囊性占位。辅助检查：2020年3月20日糖类肿瘤标志物CA19-9、CA125、胚胎抗原类肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)结果均未提示异常。

4 多学科讨论

刘凌(神经内科教授)：患者青年女性，4年前因神经系统症状入院后，检查排除感染及急性脑炎等疾病，腹部CT及妇科彩超均提示左侧附件区占位，患者抗NMDA受体检查结果回示：NMDA-R-Ab强阳性，抗NMDA受体脑炎诊断明确。抗NMDA受体脑炎是最常见的自身免疫性脑炎之一，与卵巢畸胎瘤相关，其确切发病率尚不清楚。文献报道该疾病主要在成年女性和非高加索人群中发病，43%患者合并卵巢畸胎瘤。具体发病机制不明，可能与畸胎瘤组织中的神经成分影响NR1及NR2谷氨酸NMDA受体，影响患者的免疫表达及干扰患者免疫耐受。抗NMDA受体脑炎临床症状与精神分裂症、精神谱系障碍或物质性精神病相似，临床表现和非序贯多相过程的变化往往导致漏诊及误诊。该患者目前妇科及影像学检查考虑卵巢畸胎瘤，合并卵巢畸胎瘤的抗NMDA受体脑炎患者手术剥除囊肿后卵巢畸胎瘤复发的病例罕见，国内外仅有零星报道，部分患者抗NMDA受体脑炎复发后合并卵巢畸胎瘤再发，部分患者即使卵巢畸胎瘤再发，但未合并抗NMDA受体脑炎，具体发病机制目前尚不明确，不能排除与卵巢成熟性畸胎瘤多病灶、前次剖腹探查术中未发现未处理相关。

王晋(超声科医生)：该患者3月前于我院行妇科彩超，左侧附件区可见囊性影，2月前复查妇科彩超，双附件区均探及囊性影，影像后方不伴有声影，成熟性卵巢囊性畸胎瘤影像特点分3型：① 混合型：可见高强回声或无回声，具有典型成熟畸胎瘤声像图特征；② 类实质型：表现为半月形或圆形增强回声，伴有后方声影；③ 单纯型：囊壁增强效应，囊内为液性暗区，壁稍厚，常为单房。该患者囊壁呈增强效应，囊内为液性暗区，壁稍厚，不符合卵巢巧克力囊肿囊壁厚表面不光滑的超声表现，结合该患者无痛经病史，因此考虑该患者卵巢成熟性畸胎瘤可能性大。

陈亚丽(妇科主治医师)：患者4年前因抗NMDA受体脑炎合并左侧卵巢畸胎瘤行经腹左侧卵巢畸胎瘤剥除术，术中及术后病理检查均提示卵巢成熟性囊性畸胎瘤。患者术后定期妇科随访，均无阳性发现，本次入院前两次妇科彩超均查见附件区囊性占位，结合患者肿瘤标志物及影像学检查考虑卵巢畸胎瘤，卵巢成熟性囊性畸胎瘤是最常见的卵巢生殖细胞肿瘤，占育龄期女性卵巢肿瘤的90%，占青春期女性卵巢肿瘤的60%。一般单侧卵巢发病，但13.2%的患者双侧卵巢同时受累，剥除术后可以再发。结合该患者既往病史，可考虑行手术探查，患者B超提示双附件区均存在卵巢畸胎瘤，故术中应仔细检查，避免遗留微小畸胎瘤。

遂于2020年3月16日对该患者行腹腔镜探查，术中见左卵巢近卵巢固有韧带处查见一大小约(2×2.5×2) cm3囊肿，囊肿内含头发、脂肪、头节；右卵巢上见一直径约0.8 cm囊肿，其内含头发、脂肪。术后病理检查提示为成熟性囊性畸胎瘤，符合成熟性畸胎瘤的诊断。

王平(妇科教授)总结发言：抗NMDA受体脑炎是目前唯一确认与卵巢畸胎瘤相关的自身免疫性脑炎之一[1]，是由抗NMDA抗体作用于细胞外表面抗NMDA受体引起的一系列神经精神症状，临床表现多样，部分患者会出现前驱性症状如头痛、发热或病毒感染样症状，随后出现多阶段的症状进展，包括异常精神表现，如焦虑、行为怪异、幻觉、妄想、思维紊乱等，失眠，记忆障碍，意识水平下降，癫痫发作，频繁出现的运动障碍如口面部运动障碍、舞蹈手足徐动症样运动、肌张力障碍、角弓反张，自主神经功能障碍如高热、血压波动、心动过缓、心动过速、心跳骤停，肺通气不足，局灶性神经功能缺损，语言功能障碍、失语、构音障碍、模仿语言等，极少出现孤立性精神症状[2]，抗NMDA受体脑炎的确切发病率尚不清楚。约有43%患者合并卵巢畸胎瘤[3]，无典型临床症状，本文患者发病时年龄为18岁，前期症状表现为剧烈头痛等类急性脑炎的症状，与既往文献报道的年龄及前驱症状相符合，妇科彩超及腹部CT均提示左侧附件区畸胎瘤，但是因为以往该疾病多为个案报告，神经内科及妇产科医师对该疾病认识有限，初步诊断未考虑抗NMDAR脑炎。

该病尚无统一的诊断标准，有学者认为，当没有条件检测抗NMDA受体时，尤其是在发展中国家排除其他可能的原因后以临床症状及其他实验室检查做临床确诊[4]。2016年Graus等[4]于《Lancet Neurology》杂志发表抗NMDA受体脑炎诊断标准：(1)亚急性起病(病程<3个月) ，并符合下列临床症状中的至少4 项:① 行为(精神)异常或认知功能损害；② 意识水平下降；③ 自主神经功能障碍或中枢性低通气；④ 癫痛发作；⑤ 运动障碍、异动症或肌强直(异常姿势)；⑥ 语言功能障碍。(2)实验室检查任意1项阳性均可：脑脊液检测发现寡克隆带或者细胞增多；异常脑电图。合并卵巢畸胎瘤的患者仅需满足3项即可诊断，对于抗NMDA抗体阳性患者，当符合上述症状中的1项或以上，并排除其他诊断后可确诊为抗NMDAR脑炎。值得注意的是，抗NMDA受体脑炎患者可能不遵循前面提到的症状，某些患者临床症状符合诊断标准，但抗体检测始终阴性，甚至部分患者合并癫痫，从而使诊断复杂化[5]。本文中患者符合上述症状，且抗NMDA受体检测呈阳性，妇科彩超及腹部CT均提示左侧卵巢畸胎瘤，因此诊断明确。但存在延期诊断，主要原因可能与患者发病时为夏季，而夏季以蚊虫叮咬感染所致的急性脑炎多发，其次是急诊科、神经内科及妇科医师既往对该疾病不熟悉并且患者发病当时尚无明确的临床诊断标准可供参考。因此建议临床医生对急性脑炎为首发症状的患者应考虑进行抗NMDA抗体检测，如无检测条件，则以患者的临床表现以及脑电图及脑脊液检查结果进行排除性诊断后优先考虑该病可能。

目前该病尚无统一的治疗方案，存在以下争议：

一、Titulaer等[6]建议合并卵巢畸胎瘤的抗NMDA受体脑炎患者首选肿瘤切除，而未合并卵巢畸胎瘤的患者首选免疫治疗。李小毛[7]认为选择卵巢囊肿剥除还是输卵管卵巢切除需考虑患者的病情、年龄、是否有生育要求等方面后综合决定。对于良性畸胎瘤，症状较轻、进展缓慢的患者更倾向于卵巢畸胎瘤剥除手术。但是部分学者建议，无论患者是否合并卵巢畸胎瘤都行输卵管卵巢切除术，尤其是针对病情进展迅速、临床症状重需气管插管或免疫治疗无效的患者，认为青少年女性畸胎瘤尤其是卵巢微畸胎瘤在影像学检查及囊肿剥除术中难有阳性表现，只有通过组织病理学检查才能确定；而且行卵巢畸胎瘤剥除尤其是多囊多房的畸胎瘤术后可能残留有功能的肿瘤组织。Masghati等[8]报道了1例基因表型完全相同的双胞胎患者，影像学检查未发现合并卵巢肿瘤，免疫治疗对上述两位患者均无效，其中1例患者在治疗中死亡，而另外1例患者在免疫治疗的同时行双侧输卵管卵巢切除术，术后逐渐康复，在一定程度上印证了这一观点，但该结论仍需大样本前瞻性对照研究来进行验证。

二、是否须行免疫治疗以及免疫治疗的时长目前也尚无定论。迄今为止关于该病治疗和结局的最大规模研究为1项回顾性研究[9]，该研究共纳入577例患者，其中501例患者的治疗效果和结局可评估，94%患者接受了肿瘤切除或免疫治疗，53%的患者4周后症状改善，随访2年97%的患者预后良好。Josep等[10]建议治疗该病除肿瘤切除外联合使用甲泼尼龙(成人1g/d，静脉注射，持续5日)和免疫球蛋白G(成人400 mg/kg/d，静脉注射，持续5日)或血浆置换作为一线治疗方案，治疗后患者症状无改善则启动二线治疗，包括利妥昔单抗(每周375 mg/m2，持续4周或每次1 g，共2次，间隔2周)或环磷酰胺(每月750 mg/m2，根据疗效使用4～6个月)，也可二者联用，或者利妥昔单抗联合类固醇和静脉注射用免疫球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIG)或血浆置换作为替代方案，并且推荐临床重症、进展迅疾的患者采用替代方案治疗。部分患者的免疫抑制治疗可能需1.5～2年。本例患者入院时神经精神症状重，妇科彩超及腹部CT均提示左附件区畸胎瘤可能，患者脑电图、脑脊液常规、生化未见异常、头颅CT未提示占位及感染征象，给予抗病毒、抗癫痫、营养神经等治疗后患者神经精神症状进一步加重，此时应考虑患者抗NMDA受体脑炎可能。该患者初期治疗未进行卵巢畸胎瘤剥除及足疗程免疫球蛋白治疗，而是等待至患者血清中抗NMDA受体抗体表达呈强阳性且免疫治疗无效的情况下行畸胎瘤剥除术，一定程度上延误了该患者治疗。行卵巢畸胎瘤剥除术后初期该患者病情改善不明显，给予第三个疗程的免疫球蛋白冲击后患者症状逐渐改善，表明临床症重、进展迅疾的患者治疗过程中症状可能有反复，需多疗程而非单疗程的免疫球蛋白冲击治疗。

Titulae等[11]认为合并卵巢畸胎瘤的抗NMDA受体脑炎患者在肿瘤切除后复发概率较未合并卵巢畸胎瘤患者小，通常复发时症状较首次发病时轻。傅佳鑫等[12]认为复发高危因素包括：年龄<30岁、肿瘤直径>8 cm、双侧卵巢肿瘤、肿瘤未切除或者延期切除、影像学未发现肿瘤、未使用或延期使用免疫治疗。复发具体机制不明。有研究表明合并卵巢畸胎瘤的抗NMDA受体脑炎患者的畸胎瘤组织中含有发育不良的神经元或增殖的神经母细胞，随着畸胎瘤的成熟，其表达的神经元数量减少[13]。由此推测本例报道中，患者前次抗NMDA受体脑炎可能与成熟畸胎瘤组织中含有大量发育异常的神经母细胞、神经元引起血清中抗NMDA滴度强阳性相关，而患者本次成熟性畸胎瘤组织中未见神经成分，故未引起脑炎复发。另外，卵巢成熟性畸胎瘤多病灶的可能性大，该患者前次剖腹探查手术术中发现左侧卵巢内含一大一小两个囊肿，右侧畸胎瘤仅凭外观正常未行探查，不能排除仍遗留有微小畸胎瘤的可能。

总之，抗NMDAR脑炎是一种严重的、潜在致命的疾病，常与精神分裂症等精神疾病混淆，发病机制未明。近年来越来越多的医师认识到它的临床表现，目前确诊患者越来越多。对于疑似病例排除感染病因后应考虑该病的可能，女性患者尤其强调卵巢畸胎瘤的评估，极早发现、尽早手术切除肿物并联合一线药物治疗，避免延误患者诊治。