妊娠期李斯特菌病2例报告并文献复习

张新娇，麻莉

单核细胞增生李斯特菌(listeria monocytogenes，LM)是革兰氏阳性菌，属厚壁菌门，由英国南非裔科学家穆里在病死的兔子体内首次发现，国际上公认的李斯特菌共有十个菌株：LM、绵羊李斯特菌、英诺克李斯特菌、威尔斯李斯特菌、西尔李斯特菌、格氏李斯特菌、默氏李斯特菌、L.rocourtiae、L.fleischmannii、L.weihenstephanensis。其中LM是唯一能引起人类疾病的，它的易感人群为新生儿、孕妇、老年人和免疫功能缺陷者，特别是妊娠期妇女，因其可通过胎盘屏障，故可导致宫内感染继发流产、早产、死产和新生儿败血症等严重并发症，且被感染的胎儿和新生儿预后极差，病死率高，临床上统称为李斯特菌病。

现将2014年至2020年本单位收治的2例妊娠期LM感染病例报道如下。

1 临床资料

1.1 病例1

患者翟某某，女，34岁，G2P0，孕33+1周，因发热2 d，腹痛9 h于2020年2月17日8:45急诊就诊。孕11+周于火箭军特色医学中心建档，孕12+周B超测颈项透明层(nuchal translucency，NT)1.4 mm，行无创DNA均为低风险，孕21周感胎动，孕24周口服葡萄糖耐量实验：4.93-8.96-8.82 mmol/L，诊断“妊娠期糖尿病”，门诊饮食、运动控制血糖，监测血糖正常范围，尿酮体均阴性，孕中期及孕晚期B超排畸均未见明显异常，胎儿大小符合孕周。2 d前无诱因出现发热，体温最高达38.5℃，伴有肌肉酸痛，无呼吸系统、消化系统症状，无寒战，自行物理降温，未降至正常。既往：2013年行右侧乳腺纤维瘤切除术；2018年行腹腔镜下双侧巧囊剥除术+子宫肌瘤摘除术(浆膜下带蒂肌瘤)+宫腔镜检查术。否认食物、药物过敏史。2017年药物流产一次。否认家族遗传病及传染病史。入院查体：体温38.3℃，脉搏78次/min，血压132/80 mmHg，腹部膨隆，可及规律宫缩，2～3 min一次，每次持续40 s左右，胎心率160次/min。9:50自然破水，10:45自然分娩一早产男活婴，体重1 985 g，新生儿阿氏评分均10分，转儿科，胎盘娩出后留取胎盘子面、母面、新生儿耳廓分泌物送培养，同时进一步完善相关化验检查。产后给予抗炎对症治疗，产后第1天体温降至36℃，产后第2天胎盘病理回报：晚期成熟胎盘，胎膜轻度水肿，胎盘绒毛毛细血管增生、扩张、淤血，局部退行性变，绒毛周围局部少许淋巴细胞浸润。产后第3天胎盘子面、母面及血培养结果回报均为LM。追问病史，患者发热前曾食用冰箱冷藏未加热的酱牛肉及蔬菜沙拉。根据药敏结果调整抗生素，产后第9天复查血常规、C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)及降钙素原均降至正常，生命体征平稳，当日出院。出院主要诊断：1.妊娠期李斯特菌病；2.G2P133+1周ROA自然分娩；3.妊娠期糖尿病；4.脓毒血症；5.早产；6.早产儿。

1.2 病例2

患者周某某，女，27岁，G1P0，孕37+5周，因发热2 d，胎动消失半天于2014年10月17日15:00入院。孕14+周我院建档，B超测NT 0.16 cm，孕16周唐筛均为低风险，孕21周感胎动，孕24周口服葡萄糖耐量实验正常，孕中期及孕晚期B超排畸未见明显异常。孕29周出现发热一次，体温最高达38℃，诊断“胃肠炎”，给予抗炎、补液对症处理后治愈。2 d前自诉着凉后出现头痛、咽痛，伴寒战、发热，体温最高达40℃，未就诊，自行物理降温治疗，效果不显著。既往：体健。否认食物、药物过敏史。否认家族遗传病及传染病史。入院查体：体温38.7℃，脉搏96次/min，呼吸20次/min，血压100/60 mmHg，双侧扁桃体Ⅰ°肿大，有黄色脓苔附着，双肺呼吸音清。腹膨隆，可及宫缩，宫缩4～5 min一次，每次持续20 s左右，未闻及胎心音。超声检查提示：胎死宫内。入院后完善检查，给予抗炎、补液等支持对症治疗，入院第2天因宫缩欠佳给予催产素点滴引产，后自娩一死男婴，胎盘娩出后留取胎盘子面、母面、死胎耳廓分泌物送培养。产后第1天体温降至36℃，产后第2天口咽部分泌物培养回报：有草绿色链球菌和卡他球菌生长，有白色念球菌生长。产后第4天血培养：LM；胎盘子面及母面分泌物培养：LM；复查血常规及CRP均降至正常范围，产后第6天出院。追问病史：患者入院前2周有不洁饮食史(冰箱冷藏熟食未加热即食)。出院诊断：1.胎死宫内；2.妊娠期李斯特菌病；3.G1P137+5周LOA自然分娩；4.上呼吸道感染(急性化脓性扁桃体炎)；5.脐带绕颈(1周)。

2 讨论

2.1 单核细胞增生李斯特菌的特点

LM是革兰氏阳性、细胞内需氧和兼性厌氧菌，广泛存在于自然界中，它也能在冰箱冷藏室内长时间生长繁殖，是一种重要的食源性病原体，人主要通过食入软奶酪、未充分加热的生肉及海产品、未再次加热的熟肉制品、鲜牛奶、巴氏消毒奶、生蔬菜、冰激凌、凉拌菜沙拉等而感染，约占85%～90%的病例是由被污染的食品引起的[1]。

全世界报告的李斯特菌病的年发病率是每100万人中1～10例[2]，它在健康受试者中引起轻度胃肠炎，但对老年人、孕妇、新生儿及免疫功能低下的宿主可造成威胁生命的侵袭性感染。有报道，19例妊娠期感染李斯特菌的孕妇中，流产、胎死宫内、娩出后即死亡等不良妊娠结局17例[3]，但孕产妇死亡很少,一项研究报告中指出，感染李斯特菌病孕妇在产后100%恢复了健康，其中包括10例未接受抗菌药物治疗的妇女[4]。

2.2 单核细胞增生李斯特菌感染对妊娠期妇女的影响

妊娠期妇女在怀孕期间免疫力下降，当食用受污染的食物时，更容易患李斯特菌病，与未怀孕的女性相比，其罹患李斯特菌病的风险增加了16～18倍[5]。孕妇感染LM后通过胎盘感染胎儿或新生儿，引起流产、早产、绒毛膜羊膜炎、胎死宫内、新生儿败血症、感染、脑膜炎、甚至死亡,栖居于阴道、子宫颈的该菌也可引起感染，感染最初表现为流感样症状，如发热、头痛、肌肉痛、腰酸、全身乏力和先兆早产症状，其中发热是最常见的体征，出现在该人群的70%以上，且炎性标志物水平(如白细胞和CRP)均明显升高[2]。Wang等[6]发现，在16例产妇李斯特菌病患者中，所有患者在2周内出现急性症状，最常见的临床表现是发烧(93.8%)，白细胞增多(78.6%)，绒毛膜羊膜炎(77.8%)，胃肠道症状(37.5%)和胎动减少(31.3%)的报道。妊娠相关李斯特菌病胃肠道炎症状相对罕见，可能是由于与非怀孕人群相比，怀孕人群的潜伏期明显更长(分别为5～6周和2～3周)。因此，有关食物史的询问应考虑这一时间范围。Filipello等[7]在2005年至2014年期间描述了610例李斯特菌病病例，其中40例(6.6%)与妊娠有关。北京协和医院于2007年3月至2014年12月监测到16例合并LM感染的孕产妇，其中1例(6.25%)治疗好转后继续妊娠至足月，8例(50%)发生胎死宫内，7例(43.75%)发生新生儿败血症[6]。对高危人群，特别是孕期营养安全意识、以及对李斯特菌病的认识至关重要。本篇文章中病例1和2均有食用冰箱未加热食物病史，均伴有产前发热，血培养及分泌物培养均提示LM感染，经积极抗炎对症处理后体温降至正常，复测血培养均为阴性。病例1母儿结局良好，均正常出院，病例2胎死宫内，产妇经积极抗炎对症治疗后恢复良好，也如期出院。

2.3 单核细胞增生李斯特菌感染对胎儿及新生儿的影响

李斯特菌病是一种罕见的疾病，具有致命的胎儿和新生儿后遗症，病死率为20%～30%[2]。妊娠早、中期感染可导致流产、死胎，妊娠晚期则导致胎儿及新生儿发生感染，出现胎儿心率减慢、胎动减少、胎死宫内、胎粪污染、新生儿出血性疱疹、脑膜炎、窒息、败血症甚至死亡[8]。胎儿在宫内受细菌感染的途径有3种：上行性羊水感染、上行性胎盘-胎儿感染和血行性胎盘-胎儿感染，LM造成胎儿感染的主要途径可能是血行性胎盘-胎儿感染[9]。新生儿李斯特菌病，活产儿的致死率达到3%～5%，30%围产儿预后不良，其中早产儿发病率和严重程度均高于足月儿，胎龄越小、体质量越低以及临床表现越重，预后越差。在一项针对222例孕妇李斯特菌病的研究中发现，约20%发生死胎或自然流产[10]。同样，在对107例患有李斯特菌病的孕妇进行的另一项前瞻性研究中发现，死胎或流产26例(24%)，早产48例(45%)，足月分娩时出现异常22例(20%)，迟发性新生儿李斯特菌病6例(6%)，分娩正常儿5例(5%)[11]。有报道的新生儿早发性李斯特菌病病例中最常见的临床表现为肺炎、呼吸窘迫(61%)和发烧(48%)，其他表现出的症状包括神经系统症状(24%)，皮疹(20%)[12]。有一项研究确实表明存在特征性皮疹(严重感染病例中，斑丘疹或丘疹状皮疹伴不规则的玫瑰色或脓疱疹，或在红斑基底上直径升高1～2 mm的浅色斑块)，可能有助于早期诊断[13]。如孕妇食用了受污染的食物，可通过胎盘感染胎儿，早期感染可导致流产、死胎及早产，晚期感染可出现胎心率减慢、胎动减少、粪染及新生儿窒息等。也有1例病例报告确定了李斯特菌病胎儿伴有轻度腹水以及肠管扩张和增强回声，当结合临床表现考虑时，这些用于肠炎症的超声检查标记物可能是急性胎儿感染的早期指标。因此，妊娠期早期识别、早期正确治疗是降低新生儿李斯特菌病的重要环节。

2.4 妊娠相关李斯特菌病的诊断和处理

妊娠期女性出现发热、腹泻、腹痛等符合李斯特菌病的临床表现并且至少满足下述情况之一即可诊断为李斯特菌病：① 从无菌部位采集的临床标本中培养分离出LM，如血培养、脑脊液培养、羊水穿刺培养；② 从妊娠相关产物如宫腔拭子、胎盘拭子采集标本中培养出LM，同时胎盘病理改变符合急性绒毛膜羊膜炎；③ 新生儿出生后即出现急性李斯特菌败血症[14]。上述病例中，除了产妇的临床表现外，血培养及分泌物培养均符合李斯特菌病的诊断。但是孕妇中李斯特菌病的诊断特别困难，因为多达30%的感染母亲没有症状，并且通常表现为轻度的发热性疾病，流感样症状或肌肉痛，偶发于非特异性胃肠道症状。诊断母胎李斯特菌病的标准是胎盘培养。当妊娠期妇女发热时，无论伴有何种症状，都需要进行血培养并同时使用静脉内抗生素治疗，且及早的宫内治疗对新生儿预后有很大影响，可以改善新生儿的分娩结局[13]。LM细胞膜上存在至少5种青霉素结合蛋白，可与阿莫西林结合而不能与头孢类抗菌药物结合，因此对头孢类抗菌药物天然耐药[15]。北京妇产医院于2006～2009年LM感染菌株药敏试验显示青霉素、氨苄西林、亚胺培南、万古霉素、红霉素、复方新诺明、环丙沙星、庆大霉素均100%敏感[16]。妊娠期李斯特菌病患者，治疗首选氨苄西林、青霉素、阿莫西林治疗，建议为每天3～12 g氨苄青霉素，持续7～28天，或直到分娩为止；氨苄西林为每天6 g，在急性情况下，一些专家建议在发热时使用12 g/d的氨苄西林，然后每天3次，每次1 g阿莫西林14～21天。如青霉素过敏可使用甲氧苄啶/磺胺甲恶唑(每天200～300 mg)，青霉素、磺胺均过敏可选用美罗培南。美国妇产科医师学会和疾病控制与预防中心建议采用大剂量治疗(至少发热的患者)，静脉注射氨苄青霉素至少14天(如果患者对青霉素过敏，则给予甲氧苄啶与磺胺甲恶唑治疗)[5]。与良性母体病相反，与妊娠相关的李斯特菌病对胎儿的影响可能很大。因此，对于怀孕发热的女性，应考虑对母体李斯特菌病进行评估，并及早开始治疗[17]。

3 总结

在临床工作中，产科医生及营养门诊应加强妊娠期妇女饮食安全的教育，在实际工作中，我们可以将LM感染高风险食物及预防方法加入到孕期营养知识讲课当中，告知应尽量避免吃生鱼肉、海产品、冷藏蔬菜、乳酪制品；熟食在室温下不得存放2 h以上；所有熟食和易腐烂的食物应及时冷藏(最好在5℃以下)；冰箱存放的食品在食用前应充分加热，温度必须达到70℃，持续5 min以上等。平时还要注意个人卫生，养成良好的卫生习惯，多饮水，避免疲劳，提高自身免疫力。对于孕期有不洁饮食史，且出现发热、头痛、肌肉痛、腹痛、腹泻等症状，应及时就医，警惕LM感染可能，做到早诊断、早治疗，改善母儿预后，降低围产儿死亡率。