新辅助化疗应用于晚期卵巢癌治疗的研究进展

孙朋星,洛若愚,谭爱丽

卵巢癌作为女性生殖系统中死亡率居首位的恶性肿瘤[1]，2020年全球癌症数据显示其发病率位列全球女性癌症发病率第八位，2020年全球新发病例约31万，死亡约21万[2]。因卵巢癌早期缺乏特异性表现及有效的筛查办法，部分患者因体检发现附件包块就诊，而多数患者就诊时已是晚期，合并腹水等症状。晚期卵巢癌患者预后差，5年生存率不足30%[3]，其中上皮性癌占卵巢恶性肿瘤的90%[4]。晚期卵巢癌标准治疗模式为以R0切除为目标的肿瘤细胞减灭术，辅助铂类为基础的化疗。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)是指经评估无法达到满意减瘤效果或无法耐受重大手术的患者先行化疗后再行肿瘤细胞减灭术[5]，两种治疗模式的目标均是尽可能达到满意的减瘤效果，即残余肿瘤直径≤1 cm,或无肉眼可见肿瘤残留，R0。研究证明肿瘤细胞减灭术后残余肿瘤直径是影响晚期上皮性卵巢癌(advanced epithelial ovarian cancer，AEOC)患者预后最重要的因素[6]。Wallace等[7]发现R0患者生存期最长，即使无法获得R0，尽可能减少残余肿瘤有助于改善总生存期(overall survival，OS)。但晚期卵巢癌患者诊断时常因盆腹腔广泛转移，一般状况差，并发症多及患者拒绝脏器切除等原因，仅30%～60%的AEOC患者接受满意的肿瘤细胞减灭术[8]。多项研究已经证实NACT可提高满意减瘤率[9-10]。更多证据表明NACT带来了更高的生活质量和更低的术后不良事件发生率[9,11-12]。但NACT在临床的应用仍存在争议，本文将NACT应用于AEOC患者的治疗现状综述如下。

1 新辅助化疗在晚期上皮性卵巢癌治疗中的利与弊

Vergote等[13]在2010年发表了一项关于晚期卵巢癌的NACT-间歇型肿瘤细胞减灭术(interval debulking surgery，IDS)与初始肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery,PDS)预后的前瞻性多中心随机对照研究，结果发现NACT与PDS相比能明显提高满意减瘤率，NACT缩小手术范围，减少脏器切除，提高术后生活质量。且发现PDS组的手术并发症及术后死亡率明显高于NACT组。但二者疾病无进展生存期(progression-free survival，PFS) 及OS无显著差异。分析4项权威的随机对照试验研究[11-15]，包括1 607例III-Ⅳ期EOC患者，发现NACT-IDS组满意减瘤率高于PDS组，两组生存结局相当[9]。NACT腹腔器官切除及远处转移发生率更低，与更低的感染、胃肠道瘘等术后并发症发生率相关，术后28天内死亡率更低。在随访中发现NACT患者治疗后获得更高的生活质量。纳入17项研究的荟萃分析显示接受PDS治疗的患者有更高的死亡率[16]。接受NACT治疗后再接受IDS的患者手术时间短，术中失血量少，住院时间更短。NACT与满意减瘤率显著增加相关。然而与PDS组相比，NACT组没有显著的生存获益。

文章报道NACT可能增加铂耐药和肿瘤复发的风险[17]。NACT诱导铂耐药发生机制有以下几种猜想。NACT后的残留癌细胞在减瘤术中容易被忽视，成为铂耐药复发的来源。Lim等[18]在NACT后肿瘤坏死形成的瘢痕组织中发现了存活的肿瘤细胞，并证明了残留的癌细胞具有化学耐药性。研究发现接受PDS和NACT-IDS治疗的患者之间存在不同复发模式[19]，接受NACT治疗的患者常在原发病灶复发，而接受PDS的患者更易在新部位复发。NACT增强了癌细胞的干细胞性，导致铂耐药。Kaipio等[20]发现与NACT之前的肿瘤样本相比，NACT后的肿瘤样本中ALDH1A1的表达水平显著升高，它是识别卵巢肿瘤干细胞最常用的生物标志物之一[21]。NACT可能诱导耐铂基因突变。有学者发现在EOC中检测到高频率TP53突变，TP53 K351N突变仅在NACT治疗后的晚期卵巢癌组织中观察到，而在任何接受PDS的患者中都没有[22]。目前关于NACT的研究主要聚焦于NACT与PDS预后的比较，仅有少量回顾性研究关注NACT与铂耐药的问题，因此缺乏更有说服力的前瞻性研究证明NACT与铂耐药之间的关系。

2 晚期上皮性卵巢癌NACT-IDS的评估与适应证

尽管国内外指南已对NACT做出了明确推荐，但临床工作中存在许多未解决的问题，如NACT指征不明确，接受多少周期NACT后行IDS能取得最佳预后，NACT疗程数是否计算在总疗程中等问题均未明确回答，这也造成了临床NACT使用的不规范。尽管术前影像检查和腹腔镜技术不断发展，但为了降低术后死亡率和复发率，最大限度改善患者预后，识别潜在可切净病灶的患者仍具有挑战性。

2.1 新辅助化疗患者由谁评估

Chorus等[11]研究中规定参与试验的医院具有完备的卵巢癌治疗多学科团队，由妇科肿瘤专科医师、肿瘤科医师、病理科医师和影像学医师等组成。另外国内外指南及专家共识也建议AEOC患者应由专业的妇瘤专家评估并制定治疗方案[5,23]。研究发现由妇瘤专科医生诊治的卵巢癌患者能够得到更恰当的分期和治疗及更佳的预后[24]。因此所有拟诊为AEOC患者应由妇瘤科专家进行评估并制定治疗方案，严格把握NACT指征。

2.2 如何评估

在AEOC治疗中，手术目的包括明确卵巢癌诊断、确定分期及肿瘤细胞减灭术，并期望达到最佳减瘤效果，因此术前准确评估极为重要。在采取任何初始治疗前，首先需采取准确、快速且创伤小的方法明确原发肿瘤病理类型[5]。当患者无法耐受探查术时，腹水细胞沉淀包埋联合免疫组化判定细胞病理类型可作为组织学活检的替代手段[5,23]。腹水细胞学阳性而CA125/CEA≤25时，需排除消化道肿瘤转移至卵巢及盆腹腔。Kehoe等[11]的研究纳入了缺乏细胞学或组织学证据而仅由影像学诊断的患者，为了排除胃肠道癌症，采用肿瘤标志物标准，即CA125/CEA比值>25。

评估患者基本体能状况是否可耐受手术也极为重要。AEOC患者肿瘤广泛转移，常累及盆腹腔内多个器官，呈现恶病质状态，体能状态差。患者围手术期并发症风险与高龄、体质虚弱、低白蛋白血症、营养状况不良、慢性疾病合并症和静脉血栓栓塞等关系密切[23]。临床医生主观评估患者体能状态存在较大偏倚，而影响治疗决策的选择。2016年SGO临床指南推荐临床医生应客观严格按照美国麻醉医师协会(ASA)体能状况评分标准和美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状况评分标准进行评估，而不应主观凭借临床经验判定患者是否能耐受手术[23]。

决策治疗方案关键因素在于手术能否达到肉眼可见病灶完全切净，评估内容应包括完整的病史询问、妇科检查、血清肿瘤标志物、下腹及盆腔影像学检查、组织穿刺活检、开腹或腹腔镜探查等。临床实践中常应用盆腹腔增强CT进行影像学评估。与增强CT相比，正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)及盆腹腔MRI各有优势。PET-CT在检测累及膈下及小肠浆膜面的病灶价值更高[25]，MRI在判断腹膜受累方面准确性更高[26]。目前临床普遍认可增强CT在AEOC决策评估中的应用价值，而PET-CT和MRI的指导价值尚需进一步临床验证。

对于能否实现满意肿瘤减灭术，目前临床上对卵巢癌进行术前评估有两种标准，即CT评分标准及腹腔镜评分标准。

2014年Suidan等[27]通过一项前瞻性、非随机、多中心的试验确定了9个与肿瘤能否切净密切相关的因素，包括3项临床因素及6项CT影像学特征，并基于此构建了预测AEOC患者不满意肿瘤减灭术的多因素评分模型。后来Suidan等[28]进一步完善了多因素评分模型，当患者评分分别为0～2分、3～5分、6～8分≥9分时预测病灶残留的准确性为45%、68%、87%、96%，模型总准确性为72%。根据CT评分标准，评分≥3分者接受NACT+IDS。

1998年Vergote等[29]首次报道了腹腔镜探查在AEOC术前评估的价值。随后Fagotti等[30]在前人基础上进一步探索，在腹腔镜下探查盆腹腔内病灶转移情况，并对是否能达到满意PDS进行评估，结果证明腹腔镜探查术在预测肿瘤细胞减灭术效果方面具有重要意义，在AEOC的治疗决策方面有广阔应用前景。以上述研究成果为基础，2006年Fagotti等[31]建立了预测满意肿瘤减灭术的Fagotti评分系统。评分参数包括腹膜转移、横膈转移、肠系膜转移、网膜转移、肠浸润、胃浸润、肝浸润等，每项记2分，总分数为腹腔镜预测指数值(PIV)。研究发现基于Fagotti评分系统可预测AEOC患者行肿瘤细胞减灭术的最佳时机。PIV≥8分，预测不满意的肿瘤细胞减灭术的特异性为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为70%，因此PIV≥8分者接受NACT。2013年研究证实了腹腔镜评分系统用于评估AEOC患者PDS的满意度具有较好的可重复性[32]。此后腹腔镜评分系统被应用于AEOC初始治疗前的评估，指导临床治疗决策。腹腔镜预测模型本质上是依据卵巢癌病灶播散程度构建的评分系统，但妇瘤手术团队的技术水平，外科医生及麻醉医生的支持、患者本身体能状况及对手术的耐受力等均影响结局，另一方面因腹腔镜探查仅为肉眼观察，而缺乏触感，因此对于腹膜后淋巴结等的探查存在盲区，这也会影响Fagotti评分系统预测的准确度。

3 新辅助化疗方案

指南建议任何用于II-IV期的化疗方案都可用于NACT[5]。紫杉醇联合铂类药物间隔3周给药是AEOC一线化疗方案。对于铂类耐药者，第三代奥沙利铂在临床上也得到应用[33]。NACT采用贝伐珠单抗联合标准化疗方案可改善晚期患者的PFS[34]，但贝伐珠单抗影响术后切口愈合，因此建议需停药至少6周才能行IDS。JGOG-3016研究[35]结果显示，剂量密集型紫杉醇周疗联合卡铂3周疗法对比紫杉醇联合卡铂3周疗法显著延长卵巢癌患者PFS和OS，但MITO7[36]和GOG-0262[37]并未证实这一观点。ICON8研究发现紫杉醇单一周疗及紫杉醇-卡铂联合周疗都未能取得优于3周化疗的生存获益[38]。

2021年NCCN指南推荐NACT疗程为3～4周期[5]，基于参考的研究中NACT都是3～4周期，如疾病稳定可行IDS，对化疗耐受良好并有反应征象者可继续化疗到6周期再行IDS，疾病进展者不宜行IDS。Bogani等[39]研究证实接受≥4周期NACT的患者，OS呈下降趋势。多中心回顾性研究发现接受≤4周期NACT的AEOC患者预后优于接受5周期以上NACT的患者[40]。

4 结语

NACT在AEOC患者治疗中的优势在于缩小肿瘤体积，降低手术难度，在保证相似预后的基础上提高满意减瘤率，减少围手术期并发症及死亡率，但NACT并未明显改善生存受益，且回顾性研究发现NACT可能导致铂类耐药的发生。临床上NACT的应用存在较大的随意性甚至是滥用，不仅增加了患者的经济负担，甚至可能延误适宜的治疗时机，为后续治疗及疾病预后带来不可估量的损失。临床医生在工作中应遵循诊治规范及标准，把握适宜NACT的EOC患者的筛选标准。尽管NACT仍有较多难题尚未解决，但不可否认的是NACT在AEOC患者中有广阔的前景等待发掘，同时期待大规模前瞻性研究为NACT的临床应用提供指导。