复发性上皮性卵巢癌的药物治疗进展

周学欣,张汝,鲍伟,伍财亮,成德翠,祝亚平*

全世界每年约新增239 000例卵巢癌(ovarian cancer，OC)病例和152 000例OC死亡病例。OC在女性的恶性肿瘤中发病率排第七[1-2]。据统计，2019年美国OC新发病例约22 530例，死亡病例约13 980例[3]。尽管大多数患者最初对常规治疗有反应，但超过 70%的患者在诊断后的5年内出现疾病复发或死亡。上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是OC最常见的病理类型，占OC的50%～70%，极易复发，复发性EOC无法治愈，目前治疗目的主要是改善患者生存质量，延长患者无进展生存期(progression free survival，PFS)及总生存期(overall survival，OS)。但可选的治疗方案有限，并且多以中老年患者居多，大部分患者不能耐受反复化疗所带来的不良反应。

复发性卵巢癌(recurrent ovarian cancer，ROC)的治疗选择基于“无铂间隔”(platinum-free interval，PFI)：最后一次基于铂的治疗完成与检测到复发之间的间隔。美国妇科肿瘤学组建议，将ROC进行如下分类 ：根据PFI的长短分为铂敏感复发(PFI≥6个月)和铂耐药复发(PFI<6个月)。对于复发性EOC患者，PFI是对后续化疗方案反应的最重要预测指标，也是PFS和OS的最重要预后因素。

近年来，随着新兴药物的进展，ROC的预后得到了明显改善。ROC目前治疗方式有:肿瘤细胞二次减灭术、化疗、放疗、分子靶向治疗、腹腔热灌注治疗等，但目前尚无最佳的治疗方案。因此，针对不同的ROC患者，选择最佳的治疗方案实现个体化治疗，使患者得到最大的获益是现在临床上最关注的问题。本文就复发性EOC药物治疗的研究进展予以综述。

1 化学药物治疗

全身化疗仍是复发性EOC的主要选择，铂敏感患者通常首选含铂类药物联合方案化疗，铂类耐药患者首选非铂类单药。

对于铂敏感患者，化疗方案可选用与一线方案相似的化疗方案，也可选有明确疗效的二线化疗方案。综合分析,近年有关对铂敏感ROC的单药治疗和联合化疗Ⅱ-Ⅲ期临床研究资料,联合化疗较单药治疗有效率更高,延长PFS。推荐铂敏感患者进行铂类为基础的联合化疗方案:如卡铂+多柔比星脂质体/紫杉醇/多西他赛/吉西他滨/紫杉醇周疗或顺铂+吉西他滨。对于不能耐受联合化疗的患者,优先推荐卡铂或顺铂单药治疗。

原发性和继发性铂类耐药是OC化学治疗的最大障碍，对于此类铂类耐药ROC患者是治疗的难点，可选药物有限，应使用与铂类化合物无交叉耐药性的单细胞毒性药物，指南推荐的药物有多西他赛、吉西他滨、拓扑替康、脂质体阿霉素、口服依托泊苷以及紫杉醇[4]。这些药物的总体反应率在10%～15%范围内，OS约为12个月。

2 靶向药物治疗

靶向治疗是当前继手术、化疗和放疗后治疗恶性肿瘤的一种新方法，意义在于选择性地杀灭癌细胞而不伤害正常组织。因为其作用强、毒副作用小、特异性强等特点而备受关注。已通过美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于ROC的临床药物主要有贝伐单抗、Olaparib、Rucaparib和Niraparib。分子靶向药物不仅可作为化疗增敏剂与化疗联合使用，用于ROC的初始治疗，也可以单独使用，作为化疗后的维持治疗。而如何高效、安全地使用分子靶向药物治疗OC是目前临床研究的重点。

2.1 抗血管生成药物

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管生成的重要细胞因子，而血管生成是肿瘤生长和转移的必要条件，VEGF主要是通过结合其受体发挥作用，在恶性肿瘤中，可导致脉管系统的结构及功能异常，如血管裂隙、扭曲及内皮细胞不成熟等。所以，抑制VEGF可诱导脉管正常化，并恢复其正常结构和功能。多个研究显示，OC患者伴有VEGF升高，Herr等[5]指出肿瘤的VEGF水平与OC的腹膜播散及恶性腹水有着密切的关系。因此,以VEGF为靶点治疗OC有重大的意义,这些药物已被用作单一药物或与常规化疗方案结合使用。

2.1.1 贝伐单抗 贝伐单抗(Bevacizumab，BEV)是一种抗VEGF的人源化单克隆抗体,可以结合VEGF-A的所有同工型，并阻断VEGF-A与其受体的结合，从而抑制新血管的生长和未成熟脉管系统的存活。它是第一个经FDA批准的抗血管生成抗体。2014 年，被欧洲药物机构批准用于铂类敏感或铂类耐药的ROC的一线治疗。迄今已有临床试验证实BEV对晚期ROC的治疗是有效的。

OCEANS[6]是一项双盲、Ⅲ期临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT),比较了化疗和抗血管生成药物在铂敏感ROC患者中的疗效和安全性。结果表明，与安慰剂组相比，BEV组患者PFS明显延长。研究随访58.2个月显示：BEV在铂敏感ROC患者中维持治疗的PFS显著获益，但OS无获益[7]。

GOG 213[7]是随后的III期RCT，评估了卡铂与卡铂+BEV对铂敏感的复发性EOC的疗效以及二次细胞减灭术的益处。研究发现，卡铂+BEV组PFS延长(13.8 vs 10.4个月，HR 0.63，P<0.0001)。研究随访49.6个月显示：BEV在铂敏感ROC患者中维持治疗的PFS显著获益，但OS无获益[8]。

MITO-16[9]是一项III期RCT，用于评估接受BEV一线治疗(NCT01706120)的铂敏感复发性EOC患者中BEV联合化疗的疗效。初步结果表明，接受BEV治疗的患者的PFS改善。

2.1.2 西地尼布 西地尼布(Cediranib)是一种口服VEGF抑制剂，I / II期研究均已显示其在复发性EOC中具有抗肿瘤活性。

ICON6[10]是一项随机、三臂、双盲、安慰剂对照的III期RCT，该实验在澳大利亚、加拿大、新西兰、西班牙和美国共63个实验中心随机分配了18岁或18岁以上的456例铂敏感ROC患者。参与者被随机分配成3个研究组：化疗联合安慰剂(A组)，化疗联合Cediranib(B组)，西地他滨联合Cediranib(C组)。与A组相比，C组的PFS显著改善(11.0 vs 8.7个月，HR 0.56，P<0.0001)。与安慰剂组相比，Cediranib维持组25个月随访时的OS有所改善，但差异无统计学意义(27.3 vs 19.9个月，HR 0.85，P=0.21)。

2.1.3 特班尼布 特班尼布(Trebananib)是一种肽-Fc融合蛋白(或肽体),通过结合血管生成素(Angiopoietin,Ang)-1和血管生成素-2(Ang-2)起作用。Ang-1和Ang-2与内皮细胞上表达的相关受体相互作用，以介导不同于VEGF轴的信号通路介导血管重塑，与血管生成有关。

TRINOVA-1[11]是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期RCT，研究共纳入了来自32个国家共919例复发性EOC女性，进行随机分配,Trebananib组461例患者，安慰剂组458例患者。分别接受紫杉醇和Trebananib每周一次或紫杉醇和安慰剂每周一次。研究发现，Trebananib组的中位PFS显著长于安慰剂组(7.2 vs 5.4个月，HR 0.66，P<0.0001)。

2.1.4 安罗替尼 安罗替尼(Anlotinib)是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂。Anlotinib对VEGF受体2/3等靶标具有广泛的抑制剂作用，如成纤维细胞生长因子受体1- 4(human fibroblast growth factor receptor,FGFR1- 4)，血小板衍生生长因子受体a/b(platelet-derived growth factor receptor a/b,PDGFR a/b)，c-kit和Ret[12]。Sun L等[13]发现Anlotinib联合依托泊苷可能为铂耐药性OC患者提供新的治疗选择，仍需进一步调查Anlotinib加依托泊苷治疗铂耐药OC的疗效。

2.2 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂

DNA的同源重组修复与DNA的双链断裂的修复有关，并具有限制遗传不稳定性的功能。值得注意的是，多达50%的高级浆液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer,HGSOC)与DNA同源重组修复有关，大约30%的HGSOC中发生BRCA1/2突变和沉默，并经常导致同源重组活性降低，所以，同源重组修复对于双链断裂后的DNA精准修复至关重要。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP ribose polymerase，PARP)是一种通过碱基切除修复途径修复DNA单链断裂的酶。抑制PARP会导致DNA单链断裂的积累，并可能导致DNA双链断裂。在正常细胞中，这将通过重组DNA修复机制进行修复，BRCA 1/2参与了该过程。而使用PARP抑制剂将导致单链和随后的双链断裂的积累，最终导致细胞死亡。

PARP抑制剂是一种新型的EOC靶向治疗药物，特别是BRCA 1/2突变、铂敏感性和HGSOC等临床特征的EOC患者效果较好[14-15]。与铂耐药的EOC相比，铂敏感的EOC患者中BRCA1/2基因的遗传突变发生率更高。

2.2.1 Olaparib Olaparib是一种口服PARP-1、PARP-2和PARP-3强抑制剂。2017 年8月FDA批准了Olaparib用于BRCA突变的铂敏感ROC的维持治疗。

Stufy 19[16]是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究，该研究使得FDA批准PARPi用于铂敏感的复发性EOC患者的维持治疗。研究共纳入265例患者，将其随机分为Olaparib组和安慰剂组，评估铂敏感的复发性HGSOC患者使用Olaparib维持治疗疗效。入组患者需接受了≥2 种基于铂的治疗方案，并且对最近的基于铂的治疗方案至少获得了部分缓解(partial response，PR)。主要终点PFS在治疗组中延长了3.6个月(8.4 vs 4.8个月，HR 0.35，P<0.001)。在BRCA突变中，中位PFS在近8个月内有所改善(11.2 vs 4.3个月，HR 0.18，P<0.0001)。另外，Olaparib组对BRCA突变患者具有显著的益处。Ledermann等结果显示，与安慰剂相比，Olaparib具有OS优势(29.8 vs 27.8个月，HR 0.73，P=0.025)。主要是由BRCA突变组引起的。中位随访78.1月显示，与安慰剂组比，Olaparib 组有OS获益的趋势，死亡风险降低27%[17-18]。在BRCA突变患者中，探索性分析剔除安慰剂组中后续接受PARPi治疗的患者，与安慰剂组相比，Olaparib组死亡风险降低48%(HR 0.52)，OS延长8.3个月(34.9 vs 26.6个月，P=0.039)[19]。

SOLO2[20]遵循Study 19研究，是一项双盲RCT，患者随机(2∶1)接受Olaparib或安慰剂。招募了295例具有胚系或体细胞BRCA1/2突变的患者，包括复发性HGSOC或子宫内膜样OC、原发性腹膜和/或输卵管癌，这些患者已具有或怀疑BRCA突变，并且在完成至少2次以铂为基础的化疗后出现PR 或完全缓解(complete response，CR)。SOLO2的结果代表了Olaparib单药治疗铂敏感的复发性EOC患者的第一阶段数据，超出了Study 19中显示的PFS益处，表明Olaparib组的PFS与安慰剂相比明显更长(19.1vs 5.5个月，HR 0.30，P<0.0001)。全组人群Olaparib维持治疗仍可延长中位OS 12.9个月，降低死亡风险26%,相比安慰剂组，Olaparib组患者5年生存率提升近10%。校正交叉部分患者数据后，Olaparib相比安慰剂，中位OS延长16.3个月，死亡风险降低44%。随访5年，相比安慰剂Olaparib组仍有28%的患者保持生存且未接受后续治疗。SOLO2长期随访结果显示，22%的Olaparib组患者在5年后仍然保持用药且未复发，这也再次印证Olaparib的长期治疗的获益和安全性[21]。

SOLO3[22]是一项随机、开放、受控的III期RCT。共纳入了266例具有或怀疑BRCA1/2突变的ROC患者。这些患者随机分配(2∶1)至Olaparib或单一疗法(紫杉醇，拓扑替康，聚乙二醇化脂质体，阿霉素或吉西他滨)。与化疗组相比，Olaparib组的客观缓解率(Objective response rate,ORR)和PFS明显改善。

2014年，Olaparib的胶囊已上市；然而，由于胶囊的溶解性差，治疗依赖于沉重的药丸负担，患者每天需要16粒胶囊。为了克服这种剂量限制，开发出具有改善生物利用度的Olaparib片剂，Olaparib片剂对患者更方便，将药丸负担从每天16粒减少到每天4片，同时不影响疗效。而且作为对铂敏感的ROC，输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗，已在包括美国、欧盟、日本和中国在内的多个国家获得批准。

鉴于Olaparib主要通过CYP3A4/5代谢，抑制或诱导 CYP3A4 的药物可能会改变Olaparib的暴露。因此，应避免Olaparib与强效(例如伊曲康唑，克拉霉素，蛋白酶抑制剂和考比司他)或中度(例如红霉素，地尔硫卓，氟康唑和维拉帕米)的CYP3A 抑制剂同时给药。如果不可避免地将与这些药物并用，建议减少Olaparib的剂量。

2.2.2 Rucaparib Rucaparib是第一个进入临床实验的口服小分子PARPi。2016年12月19日FDA批准用于治疗患有BRCA突变(胚系或体细胞突变)的ROC，前提是该患者已接受两种或两种以上化疗方案。在欧洲，Rucaparib被批准作为BRCA1/2突变、铂敏感、复发性晚期OC的三线治疗。在美国，它被批准作为具有BRCA1/2突变的晚期OC的三线治疗药物。

ARIEL2[23]是基于肿瘤同源重组缺陷特性对Rucaparib疗效评估进行的II期单臂研究。将192例铂敏感型ROC患者共分为3组，即BRCA突变、LOH高和LOH低组。为患者提供Rucaparib 600 mg BID，直到观察到进展或毒性，主要终点为PFS。BRCA突变组与低LOH组明显不同(12.8 vs 5.2个月，HR 0.27，P<0.0001)。高LOH组与低LOH组相似，差异无统计学意义(HR 0.62，P=0.011)。

ARIEL3[24]是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，评估了铂敏感的复发性EOC的患者接受Rucaparib维持治疗的疗效，这些患者先前至少接受过两种铂类化疗方案，并且在最后一次达到CR或PR。564例患者被随机分为Rucaparib组和安慰剂组。研究发现，接受Rucaparib治疗的BRCA突变患者PFS较安慰剂组差异有统计学意义(16 vs 5.4个月，HR 0.23，P<0.0001)。

Study 10[25]是I/II期单臂实验，实验确定了Rucaparib治疗对ROC的耐受性和疗效。

2.2.3 Niraparib Niraparib是PARP-1和PARP-2抑制剂。 2017年FDA批准Niraparib用于铂敏感ROC的维持治疗。Del Campo等[26]基于对最终铂类化学疗法的最佳反应，发表了有关Niraparib维持治疗对ROC患者疗效的数据。

ENGOT-OV16/NOVA[27]是一项双盲、随机III期临床实验。试验共纳入553例铂敏感型ROC患者(无论胚系或体细胞BRCA突变)，并随机分配(2∶1)至Niraparib组或安慰剂组。研究发现，在胚系BRCA突变或同源重组缺陷阳性的肿瘤患者中，治疗效果的程度最大。在具有BRCA突变的患者中，Niraparib组的PFS显著延长(21.0 vs 5.5个月，HR 0.2795%，P<0.0001)。目前OS数据仍不成熟，但在最近的更新中，对于BRCA突变胚系患者，Niraparib组的在2年PFS的估计概率为42%[26]。

总之，PARPi已成为复发性EOC的最佳靶治疗选择之一，特别是在铂类敏感性ROC患者。

2.3 免疫检查点抑制剂

在正常情况下，免疫系统会产生可消除癌细胞的抗肿瘤潜能细胞。免疫检查点是一类抑制性分子，它主要通过抑制活化T细胞抗原提呈及协同共刺激信号从而调节免疫反应的强度及广度，以避免自体组织的损伤，T细胞是机体抗肿瘤免疫的核心执行者。肿瘤的发生、发展中，占优势的免疫检查点成为肿瘤免疫逃逸的主要原因之一，应用免疫检查点抑制剂可使T细胞得到活化，避免T细胞耗竭及无能，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)、程序性死亡受体-1(programmed death 1,PD-1)及其配体程序性死亡配体-1(programmed death ligand 1,PD-L1)是近年研究比较透彻的免疫检查点分子。

2.3.1 CTLA-4抑制剂 CTLA-4表达于T细胞表面，能抑制T细胞活化，作用于免疫系统激活早期。Ipilimumab是抗CTLA-4的全人源化IgG1单克隆抗体，也是第一个获批上市的免疫检查点抑制剂。多项试验表明，Ipilimumab对肿瘤治疗有益，但Ipilimumab用于治疗OC的数据尚有限。

2.3.2 PD-1抑制剂 PD-1是T细胞表面另一个重要的抑制分子，主要在免疫应答效应期发挥作用，其配体为PD-L1和PD-L2，Pembrolizumab(同义词：lambrolizumab，HSDB 8257)是一种抗肿瘤药和免疫检查点抑制剂，与T细胞表面的PD-1受体结合，对T细胞具有负调节作用。PD-L1或PD-L2与PD-1的结合在肿瘤细胞的逃避免疫反应中至关重要[28]。Pembrolizumab既可用于单药治疗(用于ROC和EOC)，也可用于联合疗法(例如与卡铂和紫杉醇或吉西他滨和顺铂一起用于晚期OC和铂耐药性OC)。

Nivolumab(同义词：BMS-936558，opdivo)是抗PD-1的人源化IgG4单克隆抗体。作用机理实际上与Pembrolizumab相同。在ROC 治疗中，它与其他免疫检查点抑制剂(即Ipilimumab)或BEV结合使用。Hamanishi等进行了试验，检查了Nivolumab在患有复发性，晚期或铂耐药性疾病的OC患者中的有效性。

2.3.3 PD-L1抑制剂 PD-L1在肿瘤微环境中发挥最重要的负性调控作用。Avelumab是靶向定位PD-L1的人IgG1单克隆抗体，一项正在进行中的1b期临床实验(NCT01772004)显示，Avelumab在治疗难治性或复发性OC患者后，17.4%的患者获得了PR，47.8%患者病情稳定(SD)。目前多个进行中的临床试验正在评估抗体靶向定位PD-1/PD-L1轴在实体瘤治疗中的疗效。

3 联合治疗

BEV与紫杉醇、聚乙二醇脂质体阿霉素或拓扑替康联合用药，已被批准用于治疗不超过2种化疗方案的铂耐药型复发性EOC患者。对于铂敏感型复发性EOC患者，BEV可与卡铂和紫杉醇联合使用后给予BEV单一用药，或与卡铂和吉西他滨联合使用后给予BEV单一用药[29-30]。

NSGO-AVANOVA2 /ENGOT-OV24[31]是一项比较了Niraparib单药与Niraparib加BEV的疗效的临床试验。共有97例铂敏感型ROC患者，不论先前的治疗方案数目和HRD状况如何，并随机分配(1∶1)。与Niraparib单药治疗相比，研究发现联合治疗可显著提高PFS(中位PFS 11.9 vs 5.5个月，HR=0.35,P<0.001)。此外，尽管HRD状态或无化学疗法间隔大于或小于12个月，仍可观察到明显的益处。

在ROC患者中，PARP抑制剂和抗血管生成剂的组合作为维持治疗已证明具有改善PFS的功效[32-33]。

4 总结

对于ROC,如果存在对铂的敏感性，则应首先使用基于铂的联合治疗，然后再使用Niraparib或Olaparib进行维持治疗。PARPi的耐药性已成为靶向治疗OC的新挑战，需要进一步的研究和临床试验验证，以克服临床实践中PARPi引起的耐药性。了解对PARPi的抗药性机制及其与铂耐药性的关系，可能有助于抗药性药物治疗的发展以及在未来OC临床治疗中药物应用顺序的优化。

总之，影响OC预后的，除了手术、化学治疗、靶向药物治疗、放射治疗等因素，与患者的家庭经济条件、文化程度等也密切相关。EOC患者的具体治疗方案还需结合患者的体质状况、治疗史、CR持续时间、治疗不良反应、患者意愿、经济条件等个体化制定。医生需要与患者讨论并制定个体化的方案包括所选择的药物、毒性反应和潜在获益。