鼻咽癌家族聚集现象

邓颖 陈冬平

广州医科大学附属肿瘤医院放疗科 510095

随着放疗技术的发展，根治性调强放射治疗已经能使早期鼻咽癌患者的5 年生存率达到87%～96%；而晚期鼻咽癌患者的最佳治疗方案目前尚不明确，现行推荐的标准治疗模式虽然能够在一定程度上改善患者预后，但明显增加了治疗相关毒副反应的发生率，致使患者的生存质量及治疗依从性大大降低；加之其治疗后复发转移的发生率仍较高，总的来说，晚期鼻咽癌患者的预后仍然较差。然而，超过70%的患者在诊断为鼻咽癌时已处于疾病的晚期阶段，错失了最佳治疗时机。因此想要改善鼻咽癌患者的预后，必须贯彻“早发现、早干预、早治疗”的肿瘤二级预防原则。针对鼻咽癌高发地区开展的一项大规模人群筛查试验指出，筛查工作使早期鼻咽癌的诊断率提升了3倍，筛查组与对照组的5年生存率分别为95.7%与64.5%［1］。但这种对高发地区进行全人群筛查的诊疗模式可能造成医疗资源的过度消耗，这就要求临床工作者在流行区域开展更为精准的筛查工作。多个流行病学病例对照研究显示，鼻咽癌具有明显家族聚集现象，亲属间的发病率以一级亲属最高［2-5］。而目前尚未有针对鼻咽癌患者家族高危成员进行疾病筛查的临床研究，本文通过回顾与鼻咽癌家族聚集现象相关的临床研究，对鼻咽癌患者家族中的高危者及其筛查手段进行了初步分析与总结，旨在为鼻咽癌流行区域高危人群的精准筛查工作提供参考。

1 鼻咽癌概况

对世界范围内的绝大多数国家和地区而言，鼻咽癌是一种较为罕见的肿瘤，其发病率通常在1/100 000以下［6］；在我国的广东省，鼻咽癌的发病率却达（10～30）/100 000，明显高于世界水平［7］，显示出其发病所特有的地域性。

2 鼻咽癌的高危因素

鼻咽癌显著的地域分布特征引发了广大科研工作者对其发病危险因素的探索，多项病因学研究指出，宿主遗传因素、环境因素、EB 病毒感染及其三者之间的相互作用是鼻咽癌发生的主要因素［8-10］。除此之外，流行病学研究尚发现，鼻咽癌家族病史、吸烟饮酒史、食用腌制食品、口腔卫生状况不佳等是鼻咽癌发病的潜在危险因素［11-16］。

3 鼻咽癌的家族聚集现象

资料及数据来源为家系调查、病例汇报、病例对照研究及流行病学研究。大部分数据来源可靠，代表性较强。

3.1 家系调查与个案报道 近几十年来，多个流行病学研究及病例汇报均显示广东地区的鼻咽癌发病具有明显的家族聚集性［17-19］，其中最典型的家族聚集性病例是居住在广东省南海县的叶梁氏家族。张锋等［20］在1973 年至1998 年间对其家族的109 名成员进行了家系调查，共发现鼻咽癌患者 15 名，分别为第 2 代 3 名（11 名）、第 3 代 10 名（38 名），以及第4 代2 名（58 名），但叶梁夫妇二人并未发现鼻咽癌相关病史。同样在高发地区，陆海杰等［21］对101 例有鼻咽癌家族史的患者进行初步的家系调查后，共发现209 例鼻咽癌患者。凌启南等［5］对高发地区的家系调查则呈现了更大样本量的数据，通过对1 163例鼻咽癌患者进行追踪，共发现鼻咽癌家族史者128 例，家族癌的发生率约为11.01%，这一数据与张锋等［2］的另一项研究结果相近。

类似的家族聚集案例在中国其余低发地区及国外也有报道。Levine 等［22］曾在一个白人家庭中发现3 例鼻咽癌患者，患者为同胞兄弟姐妹。匈牙利作为鼻咽癌的低发区，也报道了在一个本地家庭中先后发现母子同患鼻咽癌的案例［23］。Albeck等［24］则在格林兰本地居民中观察到唾液腺癌和鼻咽癌常常发生于同一家族中的现象；此外，一项研究还对3 个非中国家庭中Burkitt 淋巴瘤和鼻咽癌高发的现象进行了报道［25］。值得注意的是，鼻咽癌、唾液腺癌和Burkitt淋巴瘤的发病均与EB病毒感染呈高度相关性。

总的来说，这些针对鼻咽癌散发家系的研究都有一个共同点，即非流行区域的鼻咽癌家族聚集现象与EB 病毒感染密切相关，而环境或遗传因素的作用则相对较弱。

3.2 病例对照研究 由于鼻咽癌存在着特殊的地域分布，目前世界范围内关于鼻咽癌家族聚集现象的病例对照研究数量仍较少，本文将对样本量较大的几项病例对照研究进行汇总。张锋等［2］分别将鼻咽癌患者与非癌疾病者、其他癌种患者和正常人进行配对研究，发现在1 000 例鼻咽癌患者中，有鼻咽癌家族史者约占10%，明显高于其余癌种患者；家族成员患癌种类中有56%是鼻咽癌，且鼻咽癌主要发生在父母与兄弟姐妹等一级亲属中。新加坡的一项病例对照研究得出了相似结论［3］，值得注意的是，这项研究较为清晰地提出了家族性鼻咽癌的概念，并将其定义为：同一家族中，至少有2名或2名以上的一级亲属（父母、子女或兄弟姐妹）之间发现鼻咽癌。因此，发生在二级亲属（姑、叔、伯、舅、祖父母、外祖父母）、有可能找到的三级亲属以及非血缘亲属（上述亲属的配偶）的鼻咽癌均被归类为非家族性鼻咽癌。基于上述概念的划分，在对家族性鼻咽癌患者和非家族性鼻咽癌患者进行对比分析后，笔者发现，两者的症状及疾病分期差异均无统计学意义，这与Ung 等［26］的研究结果一致。说明试图根据临床表现及TNM 分期来区分鼻咽癌家族中的高危成员是行不通的；此外，笔者还重点关注了家庭成员的发病时间间隔，发现鼻咽癌患者一级亲属间发病的最长间隔为16 年，因此建议将对鼻咽癌患者一级亲属的追踪筛查时间定为20年，最少不短于16年。

目前，针对鼻咽癌家族聚集现象最大型的临床试验是一项在高发地区开展的基于人群的病例对照研究，研究结果指出鼻咽癌患者一级亲属患癌的风险相较于无家族史者至少增加了4 倍［19］。并且进一步提出了一项针对鼻咽癌高危人群的风险量化指标—累积风险值，这个数值是由年龄特异性OR（相对危险度）估计值与当年的年龄特异性鼻咽癌累积发生率相乘而得来。结果显示，74 岁以下鼻咽癌一级亲属与无癌家族史者患癌的终生累积风险值分别为3.7%和0.9%；此外，由于30 岁以后患鼻咽癌的累积风险值逐步增加，笔者认为对高发区域无症状人群的筛查工作应从30岁持续至59岁，但鼻咽癌患者的一级亲属应延长筛查年龄至69岁。

这些发现均为构建鼻咽癌患者高危家庭成员的精准筛查模型提供了重要的信息。在筛查工作中，对每位鼻咽癌患者均应重点询问有无家族癌史及可疑癌症状病史，并对其进行相关早期癌症知识的宣教。对经济条件允许的高危家族成员，特别是鼻咽癌患者的一级亲属，应进行定期追踪筛查。筛查项目至少包括EB 病毒血清学检测和鼻咽部检查，筛查年限建议持续20 年。此举将有助于更多鼻咽癌病例的早期发现、早期诊断、早期治疗。

3.3 流行病学研究 Jia 等［27］通过对广东省内的113 个鼻咽癌高发家系进行调查，使用标准化发病比（standardized incidence ratio，SIR）对其一级亲属进行发病危险性评估，发现高发家系中一级亲属发生鼻咽癌的危险性是一般人群的37.55 倍，兄弟、姐妹、父亲、母亲发生鼻咽癌的危险性分别是一般人群的50.72、79.64、7.12 和33.58 倍；男性亲属（父亲、兄弟）和女性亲属（母亲、姐妹）发生鼻咽癌的危险性分别是一般人群的31.80和53.86倍。凌启南和温发林［5］对高发地区的一项大样本量流行病学研究结果与之基本相符。前者研究结果中值得注意的是，女性亲属的SIR值比男性亲属更高，提示着可能存在与性别相关的遗传易感基因，这为分子遗传学研究提供了有用的线索。

3.4 家族聚集性鼻咽癌患者患其他恶性肿瘤的风险研究发现，很多肿瘤都存在家族聚集现象。该现象一种表现为同种肿瘤在某些家庭中易感，如甲状腺癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌等；另一种表现为某几种肿瘤同时易感于某些家庭，典型的如Li-Fraumenin 综合征、Fanconi 综合征等［28］。家族聚集性鼻咽癌患者是否存在着与其他恶性肿瘤共存的高风险性，针对这一问题，研究结论各不相同。

两项研究明确指出，鼻咽癌高发家族的家庭成员患其他恶性肿瘤的风险较低［19，28］。但 Coffin 等［29］的报道却与之截然相反，研究者通过对一个斯堪的纳维亚血统的美国白人家庭进行家系调查，发现该家庭的三代人中有5 位患有鼻咽癌；此外，另有6 位家庭成员被发现患有其他恶性肿瘤，包括恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、舌鳞状细胞癌、结肠腺癌以及非同步性双侧原位癌和浸润性乳腺导管癌。Albeck等［24］报道的格林兰多个本地家庭同时高发唾液腺癌和鼻咽癌的案例，也从侧面反映出家族聚集性鼻咽癌与其他恶性肿瘤具有较明显的相关性。

总的来说，关于家族聚集性鼻咽癌患者患其他恶性肿瘤风险的相关研究目前仍较匮乏。但无论是家族性癌还是癌家族，其家庭成员都应积极参与相关肿瘤的筛查工作，做好肿瘤的二级预防工作。

4 讨论

4.1 鼻咽癌的家族聚集现象产生的相关因素 通过对大量相关研究进行汇总分析后可以发现，鼻咽癌在世界范围内存在家族聚集现象，这种现象与EB 病毒感染、环境及遗传因素的相互作用相关，但主导因素以及具体作用机制仍不十分明确。高发地区的家系调查强烈提示遗传因素在这一现象产生中的重要作用，并猜想在高发家系中可能存在着相关基因的常染色体显性遗传；但非流行区域的研究则显示，家族聚集与EB 病毒感染具有高度相关性，环境及遗传因素的作用相对较弱。因此，如果要明确鼻咽癌家族聚集现象产生的具体机制，还有待开展更多大型的流行病学研究及遗传学研究，并进行深入探索。

4.2 对高危人群的筛查提出建议

4.2.1 对高危人群进行重点筛查 建议将鼻咽癌患者的一级亲属作为重点筛查对象。因为大量流行地区的研究均表明鼻咽癌家族聚集现象与遗传因素相关，而在所有亲缘关系中，一级亲属的遗传相关性最强；更多的研究则表明，与同一家族中无患鼻咽癌的亲属相比，鼻咽癌患者一级亲属患病的相对风险（RR）值为6.3～21.3［30-33］。因此鼻咽癌患者的一级亲属是鼻咽癌家族中的高危人群及重点筛查人群。

4.2.2 展望 目前鼻咽癌筛查工作的目标人群较为广泛，筛查工作往往耗费较多人力资源，且筛查阳性率并不高。在这种情况下，对鼻咽癌患者一级亲属开展筛查工作是很有意义的，这种精准人群筛查模式将成为未来鼻咽癌筛查工作方向；此外，目前仍不清楚鼻咽癌筛查工作对患者经济情况的增益，因此仍有待开展更多生存—经济效益分析，为鼻咽癌一级亲属的筛查工作提供更充分的理论依据。

5 检索策略及筛选标准

基于Pubmed 和知网两大数据库，通过输入关键词“nasopharyngeal carcinoma”“NPC”，“familial clustering”“familial gathering”“first-degree relatives”“screening”“accurate screening”“鼻咽 癌 ”“家族”“聚集”“一级亲属”“筛查”“精准筛查”等，对 1960 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间发表的文献进行检索。基于检索结果，在完成内容相关性评估后，优先选择最近10 年间发表的大型临床试验类英文文献。由于鼻咽癌具有明显的地区及种族差异，在国外及低发地区获取大样本量的鼻咽癌资料相当困难，国际鼻咽癌遗传及流行病学资料尚较匮乏，因此本文所选取的英文文献发表时间大多数较早，同时也保留了引用频次较高的中文文献。