多囊卵巢综合征与自身免疫性甲状腺疾病的相关性研究进展

田玄玄 阮祥燕

1首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科 100026；2北京妇幼保健院 100026

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种以慢性无排卵和高雄激素为主要特征的生殖功能障碍与代谢异常并存的内分泌紊乱综合征。在我国育龄期女性中其患病率为5%～10%，其发病机制包括胰岛素抵抗和高胰岛素血症、下丘脑-垂体-性腺轴的破坏、卵巢激素生成紊乱、慢性炎症、环境因素等，并且具有很强的遗传因素。自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）是一种器官特异性自身免疫性疾病，在临床上主要表现为毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）和桥本甲状腺炎。AITD的病因复杂，涉及遗传、淋巴细胞功能紊乱、碘摄入、环境因素等。AITD 是成人甲状腺功能减退最常见的原因，临床表现从仅存在甲状腺抗体异常缓慢发展为亚临床甲状腺功能减退及严重的甲状腺功能障碍。

PCOS 与AITD 都会发生代谢综合征，导致肥胖、糖尿病和心血管系统疾病以及不孕症等，严重影响患者的身心健康。PCOS 患者体内存在多种自身免疫性抗体，如抗胰岛细胞抗体、抗核抗体、抗sM 抗体以及针对卵巢和甲状腺的抗体等，提示PCOS 也是一种非器官特异性自身免疫性疾病。国外荟萃分析结果发现，PCOS 患者甲状腺炎的发病率显著高于对照组，PCOS 与AITD 两者发病有显著相关性，PCOS与AITD 之间可能存在共同的遗传及免疫背景［1-3］。现就PCOS与AITD的相关性综述如下。

1 PCOS合并AITD的流行病学情况

亚临床甲状腺功能减退在PCOS的妇女中很常见，患病率 为 10%～25%。 Romitti 等［2］对 1 210 例 PCOS 女 性 和987 例健康女性进行荟萃分析发现，AITD 的发病率分别为26.03%和9.72%，与对照组相比，PCOS 组妇女的AITD 患病风险显著增加（OR=3.27），尤其在亚洲PCOS 人群中，AITD风险明显较高（OR=4.56，95%CI2.47～8.43）。Ding 等［4］将692例PCOS和540例健康对照进行meta分析，结果显示，促甲状腺激素（TSH）≥2.5 mIU/L 时与对照组比较，PCOS 妇女的亚临床甲状腺功能减退风险OR为2.87（95%CI1.82～9.92），将 TSH 截断值设定为≥4 mIU/L 时，OR增加至3.59，这提 示 亚 甲 状 腺 功 能 减 退 与 PCOS 密 切 相 关 。 Du 和 Li［1］对PCOS 与AITD 的相关性进行荟萃分析发现，PCOS 患者中桥本甲状腺炎的患病率显著高于对照组，其血清TSH 水平、抗甲状腺球蛋白和抗甲状腺过氧化物酶阳性率均显著高于对照组；PCOS群体中TSH 水平在4.2～10.0 mIU/L 之间的亚临床甲状腺功能减退患病率范围11.3%～30.3%（平均值20.3%），比非PCOS 患者（平均值6.2%，范围1.9%～8.75%）高出3 倍以上；此外，在PCOS 患者中，甲状腺回声降低（桥本甲状腺炎的典型超声表现）比非PCOS 患者更常见（平均值分别为 29.0% 和 9.0%）。最近 Ho 等［3］对共 4 931 例桥本甲状腺炎和Graves 病的患者进行分析发现，AITD 患者的PCOS 风险高于对照组（OR=1.39，95%CI1.07～1.71），并且此群体中的PCOS 合并症如糖尿病、血脂异常、心脏动脉疾病的风险较高。

与此同时，也有研究结果不同，Novais等［5］对PCOS患者的AITD 的发病风险进行调查发现，PCOS患者和非PCOS患者AITD 的患病率分别为43.1%和26.2%，但是在去除体质量和胰岛素抵抗的影响因素后，两组的患病风险差异无统计学意义（P＞0.05）；因此，他们认为体质量和胰岛素抵抗可能是AITD 发病的独立危险因素。Kim 等［6］的研究也发现，AITD 在PCOS 群体中的患病风险与对照组差异无统计学意义（P＞0.05），但其中AITD 患者的肥胖和胰岛素抵抗指数显著高于非AITD患者。然而，之前Nisar等［7］的研究发现，非肥胖型 PCOS 合并 Graves 病患者，T3、T4 水平均升高，摄碘率增加；他们认为PCOS 与Graves 病的共存并非偶然，PCOS 发病机制除胰岛素抵抗之外可能还存在其他机制，如遗传因素、免疫机制等，尤其是对于非肥胖型的PCOS患者。

2 PCOS合并AITD的可能机制

2.1 遗传因素 目前研究认为，PCOS 是某些遗传基因与环境因素相互作用所致，发病呈家族聚集性。通过对双胎PCOS 发病率进行分析发现，PCOS 可能为常染色体显性遗传或性染色体连锁显性遗传，属于多基因遗传，不完全遵守孟德尔遗传定律。PCOS 群体具有高度异质性，家族遗传可表现为遗传其中某些部分特征，仅表现出部分表型［8］。荷兰的双胎PCOS 调查分析发现，单卵双胎姐妹PCOS 发病风险是72%，双卵双胎姐妹PCOS 发病风险是38%，这表明PCOS 发病机制中有显著的遗传成分［8］。参与PCOS 发生的基因主要与胰岛素信号通路异常、慢性炎症、生殖激素合成紊乱有关，如胰岛素基因、胰岛素受体基因和受体底物基因、白细胞介素家族成员基因、促卵泡激素（FSH）及黄体生成素（LH）受体基因、性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）基因、转化生长因子 β（transforming growth factor-β，TGF-β）、纤维蛋白3（fibrillin 3，FBN3）和维生素 D 受体基因等［9-10］。将来会有更多的PCOS 易感基因被发现，有助于我们理解与PCOS 病因相关的途径和过程，并揭示了PCOS相对同质的遗传基础。

与PCOS 相似的是，AITD 亦表现出强烈的家族聚集现象［11-12］。Hansen等发现70%以上的甲状腺抗体阳性可归于遗传因素，60%的桥本氏甲状腺炎患者一级亲属中可观察到甲状腺抗体阳性，桥本氏甲状腺炎患者单卵双胎的发病风险是55%，这些结果均有力支持AITD 易感性具有显著的遗传成分。候选基因病例对照研究发现，与AITD 发生发展相关的基因主要是参与编码炎症、免疫反应调节或甲状腺特异性相关蛋白的基因变体，如人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DR、细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA4）、分化簇抗原40（CD40）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22 型（protein tyrosine phosphatase non receptor type 22，PTPN22）、白 细 胞 介 素 -4（interleukin 4，IL-4）、IL-2 受 体 - α（interleukin 2 receptor-α，IL2R-α）、促甲状腺激素受体（thyrotropin receptor，TSHR）、信号转导和转录激活因子3（signal transducers and activators of transcription-3，STAT3）和维生素D 受体基因，但在不同个体及不同类型之间存在一些遗传差异。然而，与PCOS 类似，AITD 易感性的候选基因筛选及复制仍很受限，该两种疾病的发病机制认识仍需要大量数据验证。

最近的荟萃分析发现，3 种基因多态性可能在PCOS 和AITD 的发病中发挥作用，它们是调节转化生长因子β 活性和调节性T细胞水平的原纤维蛋白3基因多态性、促性腺激素释放激素受体（gonadotropin releasing hormone receptor，GnRH-R）基因多态性和代表雌二醇羟基化的CYP1B1 基因多态性，维生素D 受体基因缺陷导维生素D 缺乏也可能参与了 AITD 和 PCOS 的发病机制［13-14］。总之，PCOS 与 AITD均由多种易感基因参与，两者相关的基因大部分为非特异性，可能存在交叉重叠。未来研究可能会发现更多的两者共同的易感基因。

2.2 性激素紊乱 临床工作中发现，成年女性较男性发生自身免疫性疾病的比率更高，女性发生自身免疫性疾病与性激素水平升高有关。雌激素可增加B 细胞活性，降低T细胞活性，促进IL 的合成参与免疫反应；而孕激素可以抑制IL-6 合成以减少外周抗体的产生，并抑制巨噬细胞、CD4+T 细胞增殖和Th1 细胞反应的能力，从而抑制免疫反应。PCOS 患者经常出现无排卵周期，其孕激素水平较低，雌激素/孕酮比值较高，这可能增加其对自身免疫性疾病的易感性。同时，PCOS 患者孕激素相对缺乏，可能导致其免疫系统的过度刺激，从而自身免疫性疾病的易感性增加，导致 AITD 易感性增加。Arduc 等［15］研究证实，PCOS 患者的雌、孕激素比率与其血清甲状腺过氧化物酶抗体浓度有关。

Cai 等［16］对 800 例 PCOS 患者研究发现，PCOS 患者血清TSH 水平高于正常人群，且TSH 水平与高雄激素表型相关。近期有研究显示，高雄激素型PCOS患者TSH水平高于非高雄激素型PCOS患者，但两者自身免疫性甲状腺疾病发生率差异无统计学意义（P＞0.05）［17］。我们推测，PCOS、高雄激素血症与甲状腺功能之间可能存在相关性。有研究认为，机体甲状腺功能发生减退时，泌乳素分泌增加使得LH 脉冲式分泌紊乱、性激素结合球蛋白合成下降、雌激素外周代谢紊乱、卵巢雄激素生成增加［13，18］。亦也有研究认为，甲状腺功能异常由胰岛素抵抗介导，而雄激素增加又会加重胰岛素抵抗，进一步导致甲状腺功能异常。可见，甲状腺疾病可能与PCOS患者的性激素紊乱有关，但就两者相互作用机制及临床结果等尚有争议。

2.3 自身免疫 Th细胞分化亚群参与PCOS 患者的免疫反应。Th1 细胞分泌IL-2、IL-12、IL-15、α-干扰素和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α，参与细胞免疫和宿主对细胞内病原体的防御。Th17 细胞产生IL-17、IL-21和IL-22，参与宿主防御和组织修复反应，诱导局部炎性反应。Treg 细胞表达IL-10 和转化生长因子-β，可抑制CD4+T、CD8+T、B 细胞、自然杀伤细胞以及树突状细胞的功能，发挥免疫抑制作用。Th2 细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，负责辅助参与体液免疫，对巨噬细胞的活化有抑制作用。Nasri 等［19］的研究结果显示，PCOS 患者外周血中 Th1、Th17 细胞增加，Treg 细胞和 Th2 细胞减少，提示PCOS 患者易发生不孕，可能是因其T 淋巴细胞异常导致的免疫应答紊乱所致。Treg 细胞在妊娠调节过程中起着重要的作用，PCOS 患者Treg 细胞减少，细胞因子作用异常可能影响了胚胎植入，以及在妊娠维持过程中发生免疫耐受失衡，导致其发生不孕以及妊娠不良结局。Krishna 等［20］研究发现，PCOS 患者卵泡期外周血Treg 细胞数量减少，Treg 细胞在体内的免疫抑制作用减小，而Th17 细胞数量增加，Th17 细胞分泌的炎症因子增多，加重了其自身的胰岛素抵抗、血脂紊乱等一系列代谢异常。PCOS 患者机体处于低度慢性炎症状态，其外周血C 反应蛋白水平升高，另外，IL-6、IL-17、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1、纤溶酶原激活物抑制剂水平也有升高，机体的低度慢性炎性反应与胰岛素抵抗相互促进，诱导PCOS 的发生，并加重PCOS 患者的内分泌紊乱。

目前研究结果发现，T淋巴细胞亚群及细胞因子功能紊乱在AITD 发病中也起了重要作用，其中有多种细胞因子参与，并直接靶向甲状腺滤泡细胞，参与免疫应答和炎性反应。桥本甲状腺炎和毒性弥漫性甲状腺肿患者外周血Th17 增 加 ，IL-17 水 平 明 显 升 高 ，Th17 细 胞 紊 乱 可 能 是AITD 的发病机制之一。Faustino 等［21］的研究发现，γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）可导致甲状腺球蛋白降解，释放致病性的甲状腺球蛋白肽，诱发AITD。AITD 患者循环IFN-γ诱导趋化因子CXCL10 高表达，CXCL10 被认为是甲状腺炎症严重程度的标志，CXCL10升高导致甲状腺破坏和甲状腺功能减退。国内 Deng 等［22］的研究表明，PCOS 妇女血清CXCL10 浓度升高，似乎与PCOS 的炎症和胰岛素抵抗状态相关。因此，PCOS 与AITD 的发病中均有T 淋巴细胞和多种细胞因子参与，PCOS 患者T 淋巴细胞紊乱，体内低度慢性炎症状态，导致患者免疫易感，诱发AITD，甲状腺功能异常又加重了PCOS患者的胰岛素抵抗及生殖功能紊乱。

2.4 维生素D 近年来越来越多的国内外学者开始注重研究维生素D 在免疫系统中的作用，维生素D 可以调节免疫系统，影响T、B 淋巴细胞等的增殖和分化。尤其在自身免疫系统疾病中，维生素D 缺乏导致钙稳态改变，可能与自身免疫性疾病的发病率较高有关，例如风湿及类风湿性疾病、I 型糖尿病等。Lazúrová 等［23］的研究发现，PCOS 患者血清维生素D 水平较对照组显著偏低，维生素D 降低与血清雄激素水平升高相关，维生素D 补充治疗可以改善维生素D 缺乏的PCOS患者的代谢参数和卵巢功能，降低其雄激素水平。Karada 等［24］的研究也发现，补充维生素 D 可以改善维生素D 缺乏的PCOS妇女的胰岛素敏感性，并且降低其雄激素水平，但对维生素D 缺乏的非PCOS患者没有上述作用。由此可见，维生素D 可能在PCOS发生发展中起了重要作用。

目前研究发现，AITD 与维生素D 缺乏也有关。Muscogiuri 等［25］研究发现，与单纯 PCOS 患者相比较，PCOS合并AITD 患者的25-羟维生素D水平显著较低。最近的一项研究发现，绝经前AITD 患者的血清维生素D 水平明显较低，绝经前妇女维生素D 缺乏和不足与AITD 显著相关［26］。基于这些研究结果我们推测，维生素D 在PCOS 及AITD 的发病中均发挥了一定作用，但其作用机制以及维生素D 介导的两者之间的相互关系尚需要前瞻性的研究，以证实维生素D 是否可以改善人体的免疫状态，为辅助治疗PCOS及AITD提供新的思路。

2.5 胰岛素抵抗与肥胖 胰岛素抵抗是PCOS 发生的病理生理基础［27］。PCOS 患者易合并甲状腺功能减退是否与胰岛素抵抗有关目前尚有争议。Karaköse 等［28］研究发现，PCOS 群体中AITD 的发病率较高，与PCOS 患者的空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数（水平升高有关，使用二甲双胍治疗后PCOS患者的胰岛素抵抗得到改善，甲状腺结节的体积也有缩小。由此推测，胰岛素抵抗对AITD 可能有影响。Pergialiotis等［29］对2 341例PCOS患者进行荟萃分析发现，与甲状腺功能正常的PCOS患者相比，合并亚临床甲状腺功能减退的PCOS患者空腹血糖，空腹胰岛素水平以及激素水平（包括SHBG、FSH、LH 及其比值）差异均无统计学意义（均P＞0.05），而胰岛素抵抗指数及脂代谢水平有轻度改变，这些轻微的变化在短期内与临床无关，其长期影响尚未得到证实。我们的研究团队发现，PCOS 患者的糖脂代谢与血清TSH、三碘甲状腺原氨酸和四碘甲状腺原氨酸水平有关，推测纠正甲状腺功能可能会减轻PCOS患者的糖代谢紊乱［30］。然而，各研究结果不同，可能与地域差异、研究人群、抽样误差等因素有关，也可能与采用的胰岛素抵抗及甲状腺功能减退诊断标准不同有关。

肥胖可能是AITD 与PCOS之间另一个相互影响的重要因素。肥胖作为PCOS 最常见的合并症，加重了PCOS 患者的胰岛素抵抗和炎性反应，并增加其瘦素分泌。而瘦素可促进下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素，并且可通过上调效应T细胞和下调T细胞介导自身免疫，从而直接和间接影响甲状腺功能。由此推测，肥胖可能会影响PCOS患者的甲状腺功能，但其病理生理机制尚未明确。国内岳芳芝等［31］研究发现，PCOS 患者中甲状腺功能减退组的内脏脂肪指数显著高于甲状腺功能正常组，并且发现PCOS患者的TSH水平与内脏脂肪指数呈正相关，提示PCOS合并甲状腺功能减退患者的内脏脂肪增多，但是对于甲状腺功能减退与内脏脂肪增多，孰为因果尚需深入探讨。

2.6 其他机制 目前研究认为，甲状腺激素受体和TDHR 在人子宫内膜、卵巢组织中均有表达，甲状腺激素可能参与子宫内膜生理功能，并影响卵巢功能。有动物实验发现，甲状腺激素可以作用于牛卵母细胞及支持细胞上的甲状腺素受体，支持胚胎发育。临床工作中也常见甲状腺功能减退易发生不孕和不良妊娠结局的病例。下丘脑-垂体-甲状腺轴与下丘脑-垂体-卵巢轴之间存在相互影响，甲状腺激素与雌激素之间在中枢和外周均可能存在相互作用。而对于PCOS 患者，外周激素水平改变，在中枢和外周对甲状腺的影响尚需要深入研究。另外，研究发现PCOS患者长期存在肠道菌群失调［32］，可导致淋巴细胞紊乱，Th1和/或Th17 细胞之间的平衡破坏，免疫系统激活，加重慢性炎性反应，诱发AITD等自身免疫性疾病的发生。

3 PCOS合并AITD的临床干预

近年来，关于PCOS患者胰岛素抵抗治疗对甲状腺功能的影响研究越来越多。Krysiak 等［33］研究发现，使用二甲双胍治疗可以显著降低亚临床甲状腺功能减退症患者的血清TSH 水平，而其血清甲状腺激素水平、催乳素水平，以及甲状腺炎患者的抗体滴度没有明显改变。Alahmadi等［34］的动物实验研究发现，二甲双胍提取物是通过抗氧化机制改善PCOS 大鼠甲状腺功能和组织学结构。但对于二甲双胍治疗对甲状腺功能影响的机制尚需要深入研究，特别是对于PCOS合并AITD的情况，需要继续探索。

甲状腺功能异常会影响机体代谢，易发生胰岛素抵抗，从而促进PCOS 的发生发展。然而目前关于PCOS 合并AITD 予甲状腺激素补充治疗对卵巢功能影响的研究比较少，以期待更多的研究报道。Trummer 等［35］研究发现，对于合并亚临床甲状腺功能减退的PCOS 患者予甲状腺激素补充治疗后，患者的收缩压、体质量指数、TSH、高密度脂蛋白水平与未治疗患者相比，差异均有统计学意义（均P＜0.05），认为PCOS 易合并亚临床甲状腺功能减退与代谢异常有关，并主张为PCOS 患者积极筛查甲状腺功能并进行干预。

综上所述，AITD 在PCOS 人群中发病率比普通人群更高，伴有AITD 的PCOS 患者激素水平、血脂水平、胰岛素抵抗程度和肥胖等方面会受到更严重的影响。然而，目前关于PCOS与AITD 的并存以及连接两者的病理生理学途径尚未得到广泛研究，这与这两种疾病的病因复杂以及PCOS群体的异质性有关。PCOS 患者T 淋巴细胞紊乱、体内低度慢性炎症状态、性激素失调、维生素D 缺乏以及胰岛素抵抗等，导致患者免疫易感，易诱发AITD。甲状腺功能异常又加重了PCOS内分泌紊乱及代谢异常。两者可能互为因果，关系错综复杂，但数据尚不充分，尚需要深入详细的研究。建议临床对PCOS患者检测甲状腺功能及相关抗体，以尽早发现AITD 并及时干预，可能对PCOS 的管理和治疗有所帮助，以期降低近远期并发症，改善临床预后。