神经纤维瘤病2型的诊断和治疗研究进展

黎凯 刘思景 黄永胜 张锦祥 郭伟韬,

1广东医科大学，湛江 524000；2广东医科大学附属第二医院，湛江 524000

神经纤维瘤病2 型（neurofbromatosis type 2，NF2）以多发性非恶性神经系统肿瘤为特征，最典型的是双侧前庭神经鞘瘤，据估计，其发病率为 1/40 000～1/33 000［1］。NF2 是由22 号染色体NF2 基因功能缺失，导致其编码的merlin 蛋白功能障碍引起的［2］。NF2 患者由于病程多变性和肿瘤多发性，不同部位的肿瘤会导致不同程度的临床表现，如听力障碍、平衡障碍、神经功能缺失、肢体偏瘫等［1］，这些都严重威胁到患者的生命和生存质量。虽然现在提出了对NF2相关假设治疗靶点，但还没有明确的根治手段，这对临床医生的挑战也不断加大。笔者在临床工作中发现一家系为NF2 患者，该家系涉及4 代共31 人，目前发现共有8 人出现NF2 相关的临床症状。先证者已经在本科室行手术治疗，并已收集了患者的组织及血液标本，将进行下一步的研究。本文围绕NF2 的临床表现、诊断和最新的治疗策略展开如下综述。

1 NF2的临床表现

NF2 以前称为“中枢神经纤维瘤病”，表现为颅内和脊柱的中央病变，最典型的是双侧前庭神经鞘瘤［3］。历史上，NF2 被分为2 种临床表现类型：Wishart 表现型是一种侵袭性更强的疾病，患者在20 岁以下出现多发性肿瘤，病变进展迅速；另外一种患者可能表现出较温和的表型，肿瘤生长缓慢且较少，通常晚年才发病，称为Gardner 表型［4］。现在通过神经病理学证实，这种疾病严重程度取决于NF2 基因突变的类型。NF2 失活截断性改变的患者表现更严重，而错义功能缺失突变患者通常病程也相对较轻［4-5］。但如果患者早期（通常小于10 岁）出现了非前庭神经系统肿瘤，这可能会导致更加严重的临床表现［6］。Evans 等［7］研究表明，约10%的患者在10 岁之前出现，这些儿童型NF2 患者临床问题比成年人更加复杂及多样化。致病性NF2突变的外显率接近100%。大约50%的NF2 患者在20 岁时出现症状或肿瘤表现，几乎所有患者在60岁之前都会发病［4］。这表明，NF2 临床发病率极高，危害性极大。其中双侧前庭神经鞘瘤是最具特征性的病变，也有部分患者表现出单侧病变［8］，最常见的症状是进行性听力丧失和耳鸣，较大的前庭神经鞘瘤可压迫脑干［9］。发生在脑（脊）膜的神经鞘瘤可导致身体和四肢的感觉及运动异常，更为严重者可压迫脊髓造成瘫痪。在儿童期NF2 中，更为常见的首发临床症状是皮肤肿瘤、白内障及其他神经系统疾病，而前庭神经鞘瘤出现相对较晚［6］，这也常常对疾病的诊断造成了相应的困难，导致治疗上的延误。

2 NF2的诊断

NF2 最早是由 Wishart［10］在 1822 年提出，之后 NF2 的诊断标准也经历了反复的完善。第1 个诊断标准是由美国国家卫生研究院（NIH）工作组于1987年达成的共识声明中确立的［11］。2002年Baser等［12］进行了诊断的修订，达成著名的曼彻斯特临床诊断标准，进一步增强和完善了人们对NF2 的认识，使其时至今日仍然在临床诊断上得到广泛认可。直到 2017 年 Smith 等［13］进一步提出新的诊断，首先他们排除了70 岁以后发生的前庭神经鞘瘤，因为该年龄组中有高达50%的患者散发此类肿瘤，且与NF2 没有任何相关性。此外，还提出了纳入标准，包括在外周血液检测中存在NF2 基因的突变或在2 种以上不同肿瘤中检测到NF2 基因突变，以及排除单侧前庭神经鞘瘤病变中有LZTR1 突变的神经纤维瘤病3 型的患者［14］，因为此类患者常常由于神经纤维瘤病3 型所引起单侧前庭神经鞘瘤，因此临床工作中容易和NF2所导致的单侧前庭神经鞘瘤相混淆。

NF2 的最新诊断标准：⑴70 岁之前的双侧前庭神经鞘瘤或70 岁之前的单侧神经鞘瘤合并与NF2 患者有一级亲属关系；⑵NF2 患者的一级亲属伴单侧前庭神经鞘瘤或伴脑（脊）膜瘤、非前庭神经鞘瘤、神经纤维瘤、胶质瘤、脑钙化、白内障中的2 种；⑶单侧前庭神经鞘瘤患者伴脑（脊）膜瘤、非前庭神经鞘瘤、神经纤维瘤、胶质瘤、脑钙化、白内障中的2 种；⑷多发性脑膜瘤伴脑（脊）膜瘤、非前庭神经鞘瘤、神经纤维瘤、胶质瘤、脑钙化、白内障中的2 种；⑸外周血液检测中存在NF2 基因的突变或在2 种以上不同的肿瘤中检测到NF2 基因突变（单侧前庭神经鞘瘤患者中需要排除由LZTR1突变所引起的NF2患者）。

3 NF2的治疗

根据肿瘤的发病部位不同，治疗方式也存在着较大的差异。

3.1 前庭神经鞘瘤 对于90%以上的NF2 患者，单侧或双侧前庭神经鞘瘤是其特征性病变，前庭神经鞘瘤起源于第8 对颅神经的上前庭分支和下前庭分支，早期的研究错误地认为肿瘤沿上前庭分支生长，而后被证实前庭神经鞘瘤跟任何一个分支都没有明确关系［15］。NF2 导致的前庭神经鞘瘤，治疗原则是减小肿瘤体积，尽可能保护听力和面神经功能，提高患者的生活质量［16］。目前治疗策略上主要是早期的诊断、观察与管理、立体定向放射治疗、手术以及靶向药物治疗等［17］。

首先早期的筛查是很有必要的，前庭神经鞘瘤的筛查应从10～12 岁开始，每年进行耳部测试，包括听性脑干反应（ABR）。ABR 已被证明在NF2的前庭神经鞘瘤筛查中比其他听力学检查更有针对性［18］。有家族史的高危人群因3年进行1次头颅MRI检查，肿瘤患者每1年进行1次。

立体定向放射治疗在NF2患者的前庭神经鞘瘤治疗中发挥着重要作用［19］。特别是对于高危手术人群、年龄较大或拒绝手术的患者。研究表明，接受放疗的NF2 患者其前庭神经鞘瘤体积控制率在5 年、10 年和15 年分别为85%、81%和81%，1 年和5 年的有效听力保留率分别为73%和48%［20］。但立体定向放射治疗有可能增加继发恶性肿瘤的风险，尤其是在年轻患者中［21］。对于有明显压迫症状的肿瘤患者，放射治疗并不能提供减压，这时候手术就成为了有效的治疗手段［19］。

随着现代医学的不断发展，手术已经成为了NF2 患者在前庭神经鞘瘤治疗中的重要选择之一，手术的目的是尽可能多地保留听力功能，延长患者寿命［22］。近年来伽玛刀治疗也具有独特的优势，其可以延缓肿瘤生长，既缩小肿瘤的体积，又保留了面神经、听神经功能［23］。耳蜗植入术和听性脑干电极植入术（ABI）是肿瘤治疗后都无法保留听力的情况下，进行听力恢复很好的选择［24-25］。Morrow 等［26］主张，如果NF2 患者有保留听力功能的可能性，则应采取积极的早期手术治疗。但任何手术方式的选择只起到延缓肿瘤生长的作用，无法达到根治性的目的。

细胞信号通路研究的进展增强了对NF2基因产物相互作用途径的理解，在靶向治疗试验上也不断取得突破性进展，目前NF2 患者在治疗前庭神经鞘瘤研究中最多的3 种靶向治疗药物是贝伐珠单抗、依维莫司和拉帕替尼。2009 年 Plotkin 等［27］研究表明，在接受贝伐珠单抗治疗的10 例患者中，有6 例患者的听力得到了改善或肿瘤体积减小超过20%；该小组随后回顾性分析了31 例相关患者使用贝伐珠单抗治疗，结果发现3 年和5 年的肿瘤体积控制率，分别为88%和54%，并且90%的患者在1 年后听力稳定或改善［28］。随后Morris 等［29］研究发现，随着贝伐珠单抗累积剂量的增加，高血压和蛋白尿的发生率显著升高，但总体看来治疗的潜在收益远远大于风险。mTOR 信号通路已被确定为抑制merlin 蛋白活性的重要中介［30］。merlin 蛋白缺失可激活mTORC1 信号，经证实merlin 蛋白功能的缺失可导致脑膜瘤和神经鞘瘤细胞的生长，临床试验显示使用mTOR 抑制剂，如依维莫司和西罗莫司，在NF2 患者中能够有效降低肿瘤的生长速度［31］。拉帕替尼是一种表皮生长因子受体EGFR/ErbB2 抑制剂，NF2 患者中生长因子受体的异常激活被认为是NF2患者发生肿瘤的重要因素［32］。临床试验中发现，拉帕替尼具有抗肿瘤活性作用［33］。但就目前拉帕替尼是否能用于治疗NF2 患者上，还需要更多的研究和临床论证。

3.2 脑（脊）膜瘤 脑（脊）膜瘤是NF2中第2常见的肿瘤类型，多为良性肿瘤，45%～58%的NF2 患者被诊断为颅内脑膜瘤，约20%的患者被诊断为脊膜瘤［34］。多发性脑膜瘤的发生是NF2 的一个标志，也是该病的一个主要诊断标准，约50%的NF2患者会出现这种情况，特别是在儿童患者中，在诊断NF2 方面优于前庭神经鞘瘤［35］。脑（脊）膜瘤产生的临床症状与其大小和解剖位置有关，早期对于较小的脑（脊）膜瘤，通常采用保守治疗的方案，如定期行MRI 检查。对于特殊部位及有症状的肿瘤应尽可能早期切除［36-37］。但是大多数患者一生中需要经历多次手术治疗，手术风险也相应增高。另外一种方案是手术加术后立体定向放疗治疗，以控制局部残余肿瘤，但此方案有可能诱导继发恶性肿瘤的风险［19］，因此治疗时需要临床医生权衡利弊。

NF2 相关脑膜瘤中，merlin 蛋白功能的缺失可能导致mTORC1 信号的异常激活。研究表明，雷帕霉素可以抑制这一途径，使肿瘤生长放缓［38］。伊维莫司是雷帕霉素衍生物，临床试验显示使用mTORC1 抑制剂伊维莫司对脑膜瘤的生长有抑制效果［39］。Angus 等［40］研究证实，达沙替尼联合伊维莫司在治疗NF2 相关脑膜瘤方面，能够共同起到抑制肿瘤增殖的作用。另一项回顾性分析显示，与未接受达沙替尼治疗相比，接受达沙替尼治疗患者的脑膜瘤的年增长率显著降低，提示达沙替尼对NF2 患者的脑膜瘤生长有抑制作用［41］，但这一观点有待于进一步论证。针对NF2 相关脑（脊）膜瘤的靶向治疗还处于临床试验阶段，目前正在大规模开展相关研究，相信会有更多的靶点将被研究人员发现。

3.3 脊髓室管膜瘤 NF2 相关的脊髓肿瘤中，室管膜瘤占75%以上，其发病率在NF2 患者中30%～50%，但只有大约20%的患者才会出现相关的临床症状［42-43］。脊髓室管膜瘤的临床特征取决于肿瘤的大小和位置。有症状的脊髓内病变患者通常表现背部疼痛（56%）、无力（28%）或感觉障碍（16%）等［44］。因脊髓室管膜瘤一般呈多发性且多数病例无明显症状，常常采用保守治疗，尤其是直径小于5 mm 的髓外肿瘤，只需定期行MRI检查，但对于髓内肿瘤压迫脊神经的患者，还需早期行手术治疗［45］。目前有研究表明，贝伐珠单抗治疗的NF2 患者的症状有所改善，但在缩小肿瘤大小和控制肿瘤生长方面的效果并不明显［46］。

3.4 眼部表现 大多数NF2 患者都有眼部病变，最常见的病变是由后囊膜下晶体混浊引起的白内障，60%～80%的NF2患者都会出现［47］，尤其是儿童，眼部病变是其早期的临床表现之一［6］；还有部分患者会出现视网膜错构瘤，其主要临床症状是视力下降，甚至视力丧失。部分合并双侧前庭神经鞘瘤的患者，会同时出现视力及听力丧失。目前主要治疗方式比较局限，早期定期的复查，必要时行白内障切除等手术治疗［48］。

3.5 皮肤表现 皮肤肿瘤出现在50%～70%的患者中，尤其是Wishart 表型和儿童患者中，皮肤肿瘤可能是其首发特征［3］。肿瘤呈多发性，分界清楚，微隆起，表面粗糙，通常小于2 cm并伴有轻微色素沉着和毛发生长。肿瘤常常沿周围神经分布，在病理检查中通常被确诊为神经鞘瘤［49］。治疗上，通常情况下肿瘤不会引起特殊性临床症状，采取保守治疗即可，如果肿瘤增大，影响美观或局部压迫出现相应的临床症状，可以进行手术切除治疗。

3.6 其他系统表现 患者还会存在其他系统疾病，如颅内钙化、神经纤维瘤、周围神经病变等，治疗的重点主要是对症处理，包括神经性疼痛的药物治疗（如加巴喷丁、普瑞巴林）和预防性使用营养神经的药物治疗，部分神经纤维瘤患者亦可选择手术切除［50］。

4 问题与展望

近20 年来，随着遗传学及分子生物学的不断发展，对NF2 的发病机制方面也有更全面的认识和理解，更多与NF2 相关的致病基因被相继发现，但就现阶段而言，要想彻底干预或治疗NF2 仍然面临着很多困难，从遗传学角度上考虑，是否能从母体内或婴幼儿期来干预该疾病的进展，是一个值得进一步探究的问题。随着现在医疗技术的不断进步，基因遗传学和表观遗传学揭示了对NF2 相关肿瘤的分子生物学理解。此外，近年来对merlin 蛋白的研究，NF2 细胞信号传导通路已成为热点、重点研究的领域，研究人员也相继提出了许多假定干预治疗的分子靶点，并在此基础上取得了重要突破。相信在不久的将来，NF2 的发病机制将会得到一个较为完整的阐释，对该疾病也会有更为全面的诊断、评估和治疗方案。